Les scientifiques identifient un ancrage moléculaire qui stabilise les mitochondries près des synapses pour soutenir la formation de la mémoire

Lorsque nous expérimentons de nouvelles choses, la structure et la fonction de nos neurones et leurs connexions sont rapidement remodelées. Ce processus, connu sous le nom de plasticité synaptique, est essentiel pour que nous puissions apprendre et nous adapter. Cependant, ces changements nécessitent beaucoup d’énergie.

Heureusement, nos neurones sont bien adaptés pour supporter ces changements. Les batteries biologiques appelées mitochondries sont stratégiquement stabilisées à proximité des sites de remodelage synaptique pour assurer un approvisionnement énergétique local et efficace. Cependant, la manière dont les mitochondries sont ancrées près des synapses n’est pas connue.

Une équipe de scientifiques de l'Institut Max Planck de Floride pour les neurosciences a maintenant identifié un ancrage moléculaire appelé VAP (protéine associée aux protéines membranaires associées aux vésicules) qui stabilise les mitochondries à proximité des synapses pour soutenir ces projets de remodelage.

L'identification de la VAP en tant qu'ancre moléculaire revêt une importance particulière car une mutation de la VAP conduit à la SLA (sclérose latérale amyotrophique), une maladie progressive de dégénérescence des motoneurones. Cette découverte, publiée dans Communications naturellesnon seulement met en lumière la façon dont les mémoires sont alimentées, mais ouvre de nouvelles directions de recherche sur la pathologie de la SLA.

Le scientifique principal du travail et chef du groupe de recherche du Max Planck Florida Institute, le Dr Vidhya Rangaraju, décrit les implications : « Alors que nous avons commencé cette étude pour comprendre les propriétés fondamentales de la façon dont les mémoires sont alimentées, nos résultats ouvrent de nouvelles directions importantes pour notre recherche. étudiera les mécanismes cellulaires des symptômes cognitifs qui surviennent souvent avec les symptômes moteurs de la SLA mais qui ont été gravement sous-étudiés. Nous pensons que les outils et les approches que nous avons établis commenceront à éclairer ce domaine.

Les mitochondries stables soutiennent la plasticité des synapses dans les dendrites

Les neurones ont une morphologie étendue et complexe et sont constamment remodelés. Afin de soutenir énergétiquement ces changements, les mitochondries sont ancrées localement à proximité des synapses. Cette stabilisation locale permet à l'énergie produite par les mitochondries d'alimenter efficacement les changements structurels et fonctionnels locaux dans les synapses au cours de la formation de la mémoire.

“Cette stabilité est cependant une caractéristique unique des dendrites neuronales”, explique Ojasee Bapat, le premier auteur de l'étude. “Dans les axones neuronaux, où les mitochondries ont été principalement étudiées, elles sont très mobiles. Nous souhaitions comprendre comment les mitochondries sont stabilisées dans les dendrites et ce que cela signifie pour la plasticité.”

La recherche d’un ancrage moléculaire

Pour combler ce manque de connaissances, l’équipe a adopté une approche impartiale pour identifier les protéines susceptibles de servir de point d’ancrage pour stabiliser les mitochondries dendritiques. L’équipe a utilisé un outil chimiogénétique qui a marqué chimiquement toutes les protéines présentes à proximité de l’enveloppe externe des mitochondries. Ils ont ensuite profité de la protéomique avancée pour déterminer l’identité des protéines marquées. Cet examen a identifié plus de 100 protéines susceptibles d’être responsables de l’ancrage des mitochondries.

Pour affiner leur recherche, ils ont sélectionné des protéines pour leur capacité à interagir avec le cytosquelette d'actine. Le cytosquelette d'actine est un réseau de filaments protéiques localisés près des synapses dans les dendrites qui aident à définir et à remodeler la structure synaptique. Des travaux antérieurs du Dr Rangaraju et d'autres ont montré que la stabilité des mitochondries dans les dendrites dépend de l'actine. Seule une poignée des protéines candidates initialement identifiées pourraient se lier à l’actine.

Pour déterminer si ces protéines étaient essentielles à la stabilisation des mitochondries, les auteurs les ont génétiquement retirées une par une des neurones et ont examiné la stabilité des mitochondries dans les dendrites. Ce qu’ils ont découvert était frappant.

La protéine VAP liée à la SLA stabilise les mitochondries pour soutenir la plasticité

L’équipe a découvert que lorsqu’ils supprimaient une protéine particulière, appelée VAP, l’interaction des mitochondries avec l’actine était réduite. De plus, les mitochondries dendritiques étaient plus courtes et déstabilisées. Sans VAP pour ancrer les mitochondries en les attachant au cytosquelette d'actine, les mitochondries se sont éloignées des synapses au fil du temps.

Enfin, les chercheurs ont vérifié si l'instabilité mitochondriale provoquée par la suppression de la VAP affectait la plasticité synaptique, le remodelage structurel et fonctionnel des synapses au cours de la formation de la mémoire. Pour tester cette question, l’équipe a induit un remodelage dans un groupe de synapses et a comparé les changements structurels aux neurones dépourvus de VAP. Dans les neurones dans lesquels la VAP a été supprimée, le remodelage a été considérablement altéré. Les changements induits dans la structure des synapses ne pourraient pas être maintenus en l'absence de VAP.

Un lien avec la SLA mène à de nouvelles orientations de recherche

La découverte selon laquelle VAP sert d'ancre mitochondriale et soutient la formation de la mémoire revêt une importance particulière. Une seule mutation de la VAP provoque une forme familiale de SLA, une maladie mortelle et progressive de dégénérescence des motoneurones. Bien que la VAP soit associée à cette cause familiale spécifique et rare de la maladie, la découverte suggère que la stabilité mitochondriale et le soutien énergétique de la plasticité sont des voies cellulaires clés susceptibles de contribuer à la pathologie de la maladie.

“Le fait que notre analyse impartiale de l'attachement des mitochondries au cytosquelette ait identifié une protéine liée à une maladie neurodégénérative suggère que la stabilisation des mitochondries est un élément essentiel de la fonction et de la santé neuronales”, a décrit le Dr Rangaraju.

“Nous sommes motivés à élargir notre champ de recherche pour comprendre ce qui se passe dans le cerveau lorsque la disponibilité énergétique des mitochondries est perturbée. Nous pensons que cet objectif a le potentiel de découvrir des mécanismes communs de neurodégénérescence dans la SLA ainsi que dans d'autres troubles neurologiques.”