Construire des «ponts cellulaires» pour la réparation de la moelle épinière après une blessure

Capitaliser la flexibilité des minuscules cellules à l’intérieur des plus petits vaisseaux sanguins du corps peut être une puissante stratégie de réparation de la moelle épinière, suggère de nouvelles recherches.

Dans les expériences de souris, les scientifiques ont introduit un type spécifique de protéine recombinante sur le site d’une lésion de la moelle épinière où ces cellules, appelées péricytes, avaient inondé la zone de lésion. Une fois exposés à cette protéine, les résultats ont montré que les péricytes changent de forme et inhibent la production de certaines molécules tout en sécrétant d’autres, créant des “ponts cellulaires” qui soutiennent la régénération des axones – les longues extensions minces de corps cellulaires nerveuses qui transmettent des messages.

Les chercheurs ont observé la repousse des axones chez des souris blessées qui ont reçu une seule injection de traitement de la protéine de facteur de croissance, et les animaux ont également retrouvé le mouvement dans leurs membres postérieurs. Une expérience impliquant des cellules humaines suggère que les résultats ne sont pas limités aux souris.

“Il y a beaucoup plus qui peut être appris et beaucoup de choses qui peuvent être élargies, mais plus nous y travaillions, plus nous étions vraiment stupéfaits par la puissance de ce traitement unique et à quel point il a été efficace”, a déclaré l’auteur de l’étude principale Andrea Tedeschi, professeur agrégé de neuroscience au Ohio State University College of Medicine. “Cette constatation va au-delà des lésions de la moelle épinière – elle a des implications dans les lésions cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux, ainsi que les maladies neurodégénératives.”

Le travail souligne l’importance de la restauration des vaisseaux sanguins à la récupération de la fonction neurologique après une lésion de la moelle épinière, ont déclaré les chercheurs.

“Les lésions de la moelle épinière sont sévères non seulement parce qu’elles empêchent la transmission d’informations sur le site de la blessure, mais parce que toute la structure et la fonction du système vasculaire est également compromise”, a déclaré l’auteur de la première étude Wenjing Sun, professeur adjoint de neurosciences à l’Ohio State. “Même si vous êtes en mesure de rétablir la connectivité neuronale d’un bout à l’autre, l’effet global ne sera toujours pas maximisé à moins que vous ne preniez soin de tout ce qui s’effondre.”

L’étude est publiée dans la revue Thérapie moléculaire.

Des recherches antérieures suggérant que les péricytes interfèrent avec le rétablissement des lésions de la moelle épinière ont conduit certains scientifiques à recommander de les éliminer du site de la lésion pour faciliter la réparation. Mais la recherche sur le cancer a indiqué que les propriétés des péricytes changent lorsqu’elles sont exposées à une protéine appelée facteur de croissance dérivé des plaquettes BB (PDGF-BB) – qui est une façon dont les tumeurs génèrent leur propre approvisionnement sanguin. Dans le cancer, l’objectif est de bloquer la signalisation PDGF-BB.

Des recherches antérieures sur les neurosciences ont également indiqué que les péricytes sont très «plastiques», ce qui signifie qu’ils sont très sensibles aux changements dans le microenvironnement, y compris la présence de PDGF-BB. Tedeschi et ses collègues ont vu un potentiel pour exploiter cette relation de protéine cellulaire pour stabiliser le système vasculaire entourant une lésion de la moelle épinière. Dans le processus, ils ont constaté que les vaisseaux sanguins nouvellement germés avaient établi une voie à suivre pour les axones régénérés.

En commençant par des études d’imagerie, l’équipe a montré que lorsqu’une moelle épinière est coupée, les péricytes migrent dans le site de blessure au fil du temps mais ne favorisent pas la croissance des vaisseaux sanguins fonctionnels nécessaires pour soutenir la régénération des axones.

Dans les expériences de culture cellulaire, les chercheurs ont établi un “tapis” de péricytes, ajouté du PDGF-BB, puis placé une couche de neurones sensoriels de souris adultes sur le dessus et ont évalué la quantité d’axones a augmenté en 24 heures. Les axones traités ont augmenté presque autant que des axones sains s’étendent dans des conditions normales.

PDGF-BB seul n’a pas produit ce résultat. Au lieu de cela, des expériences ont montré que les péricytes combinés avec le facteur de croissance réarrangaient la fibronectine, une glycoprotéine adhésive multifonctionnelle qui joue un rôle essentiel dans la réparation des tissus, la fixation des cellules et la motilité. Les cellules elles-mêmes changent également de forme, devenant plus allongées.

“Nous savons que ces cellules vont s’infiltrer et se déposer au niveau de l’épicentre de la lésion. Ces structures de fibres allongées qu’elles deviennent sont beaucoup plus permissives pour promouvoir les axones à se régénérer d’un bout à l’autre et contourner la blessure”, a déclaré Tedeschi.

“Pour étendre la pertinence clinique de nos résultats, nous avons cultivé des neurones de souris au-dessus des péricytes humains qui ont été exposés au PDGF-BB, et qui était suffisant pour déclencher un effet favorisant la croissance, suggérant que cela pourrait vraiment être un phénomène généralisé qui n’est pas restreint aux souris.”

Se tournant vers des expériences chez des animaux souffrant de lésions de la moelle épinière, les chercheurs ont attendu sept jours après la blessure – l’équivalent d’environ neuf mois chez un adulte humain – injectant avant une dose unique de PDGF-BB sur le site de la blessure. L’analyse des tissus quatre semaines après la blessure a montré que l’injection de PDGF-BB produisait une croissance régénérative des axones robuste par rapport à la réponse axone chez les souris témoins blessées.

“Lorsque nous avons examiné la formation de ces structures de péricytes qui ont traversé le site de blessure, nous avons vu le traitement favorisé la croissance de ces ponts. Et la plupart, sinon la totalité de ces axones régénérants, ont pu échapper au site de la blessure en conduisant ces ponts cellulaires qui se sont formés en réponse à l’administration PDGF-BB”, a déclaré Sun.

Les évaluations électrophysiologiques et de mouvement des animaux blessés traités avec PDGF-BB ont détecté une activité sensorielle au-delà du site de lésion et ont montré que les souris ont retrouvé un meilleur contrôle de leurs membres postérieurs par rapport aux souris témoins. Les animaux étaient également moins sensibles à un stimulus non peint, suggérant qu’ils n’avaient pas ressenti la douleur neuropathique qui est souvent déclenchée par une lésion de la moelle épinière.

L’analyse de la présence de protéines inflammatoires pendant le processus de réparation a suggéré que l’administration de PDGF-BB favorise non seulement la régénération des axones, mais réduit également l’inflammation. Le séquençage de l’ARN a montré que la lésion de la moelle épinière a entraîné une diminution de l’expression des gènes par les péricytes, mais que les cellules ont conservé leurs propriétés centrales et ne se sont pas transformées en un type de cellule différent – par exemple, un type de cellule qui pourrait finir par être destructeur pour l’environnement de blessure.

“Il y a eu une diminution de certains marqueurs de péricytes classiques, mais un gain d’une fonction supplémentaire liée à la tentative de reconstruction des ponts cellulaires et des vaisseaux fonctionnels”, a déclaré Sun. “D’après la signature globale des gènes de nos données, ils sont toujours classés comme péricyte.”

Étant donné que Tedeschi, Sun et ses collègues ont précédemment montré chez la souris que la gabapentine favorise la régénération des circuits neuronaux après une lésion de la moelle épinière, il est possible de considérer une approche multi-volet de la thérapie, a déclaré Sun.

“Nous pourrions combiner les deux – modulant les propriétés intrinsèques des neurones adultes avec un médicament et ce que nous faisons ici, modulant l’environnement non neuronal pour produire des interactions cellulaires qui fournissent un substrat plus permissif pour que le neurone se développe”, a-t-elle déclaré.

Plus de travaux sont prévus pour déterminer le moment précis pour l’administration de PDGF-BB – avec la présomption que les péricytes prennent un certain temps pour migrer vers la blessure – ainsi que la concentration idéale du traitement et un système de livraison potentiel sur le temps.