De nouvelles approches de séquençage mettent en évidence le rôle de l’activité des gènes cérébraux dans la maladie d’Alzheimer

De nouvelles recherches innovantes ont révélé que l’activité de différentes versions de gènes exprimés dans le cerveau est associée à l’accumulation de la protéine tau, caractéristique de la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs de la faculté de médecine de l’université d’Exeter ont utilisé une nouvelle technologie de séquençage « longue lecture » pour faire progresser la compréhension de la manière dont les gènes sont exprimés dans le cerveau, révélant de nouvelles cibles potentielles pour le développement de médicaments destinés à traiter la démence.

Notre séquence d’ADN contient environ 20 000 gènes, mais chaque gène peut être exprimé sous de nombreuses formes différentes, ou isoformes, générées par un processus appelé « épissage alternatif ». Ce processus peut produire de nombreuses isoformes d’un gène exprimé en collant ensemble différentes parties de la séquence codante selon différentes combinaisons.

Dans une étude publiée dans Communication sur la nature, L’équipe d’Exeter a utilisé le séquençage génétique à lecture longue, combiné à de nouveaux outils d’analyse de données qu’elle a créés. L’article est intitulé « Le séquençage de transcription à lecture longue identifie l’expression différentielle des isoformes dans le cortex entorhinal dans un modèle transgénique de pathologie tau ».

Cette nouvelle technique permet de lire en une seule fois des séquences de matériel génétique plus grandes et plus complexes que jamais auparavant. Cela a permis à l’équipe de cartographier la diversité des isoformes dans le cerveau de souris adaptées pour porter une forme mutante humaine de la protéine tau, avec le plus grand détail à ce jour.

En plus de découvrir des centaines de nouvelles isoformes de gènes connus pour jouer un rôle causal dans la maladie d’Alzheimer, ils ont découvert des isoformes spécifiques associées à l’accumulation de tau.

Ils ont ensuite pu montrer que de nombreuses isoformes trouvées chez la souris étaient exprimées différemment dans les tissus de donneurs humains décédés des suites de la maladie d’Alzheimer, ce qui prouve que ces découvertes sont pertinentes pour le cerveau humain. Ces travaux ont été financés par une bourse de recherche d’Alzheimer’s Research UK.

La recherche s’appuie sur les travaux précédents de l’équipe, qui ont découvert des milliers de nouvelles isoformes dans le cerveau liées à un large éventail de maladies.

Le professeur Jonathan Mill, de la faculté de médecine de l’université d’Exeter, est l’auteur principal de l’article et a déclaré : « Il s’agit d’une recherche incroyablement passionnante qui nous donne beaucoup plus de détails sur la façon dont les gènes impliqués dans la démence s’expriment dans le cerveau et révèle de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles pour le traitement de la maladie d’Alzheimer qui pourraient un jour désactiver le mécanisme par lequel la protéine tau s’accumule.

« Plus nous en apprenons sur la manière dont les gènes de la maladie d’Alzheimer s’expriment dans le cerveau, plus nous réalisons qu’il reste encore beaucoup à découvrir, et cette étude constitue une étape importante dans cette voie. »

L’auteur principal, le Dr Szi Kay Leung, de la faculté de médecine de l’université d’Exeter, a déclaré : « Les progrès technologiques nous permettent de cartographier les changements moléculaires dans le cerveau avec plus de détails que jamais auparavant.

« Grâce à cela, nous apprenons que la voie complexe de l’expression des gènes est essentielle au développement de la maladie d’Alzheimer et pourrait également être la clé de nouveaux traitements. Nous avons mis notre pipeline d’analyse à la disposition de la communauté en tant que ressource pour stimuler de nouvelles recherches dans ce domaine. »