De nouvelles connaissances sur la manière dont la grippe aviaire traverse la barrière des espèces

Ces dernières années, les mesures de santé publique, la surveillance et la vaccination ont contribué à réaliser des progrès significatifs dans la réduction de l’impact des épidémies de grippe saisonnière, causées par les virus grippaux humains A et B. Cependant, une éventuelle épidémie de grippe aviaire A (communément appelée « grippe aviaire ») chez les mammifères, y compris les humains, constitue une menace importante pour la santé publique.

Le groupe Cusack de l’EMBL Grenoble étudie le processus de réplication des virus de la grippe. Une nouvelle étude de ce groupe met en lumière les différentes mutations que le virus de la grippe aviaire peut subir pour pouvoir se répliquer dans les cellules de mammifères.

Certaines souches de grippe aviaire peuvent provoquer une maladie grave et une mortalité élevée. Heureusement, des différences biologiques importantes entre les oiseaux et les mammifères empêchent normalement la grippe aviaire de se propager des oiseaux à d’autres espèces. Pour infecter les mammifères, le virus de la grippe aviaire doit muter pour surmonter deux obstacles principaux : la capacité de pénétrer dans la cellule et de s’y répliquer. Pour provoquer une épidémie ou une pandémie, il doit également acquérir la capacité de se transmettre entre humains.

Cependant, la contamination sporadique des mammifères sauvages et domestiques par la grippe aviaire devient de plus en plus fréquente. L’infection inattendue de vaches laitières aux États-Unis par une souche aviaire H5N1, qui risque de devenir endémique chez les bovins, est particulièrement préoccupante. Cela pourrait faciliter l’adaptation à l’homme et, de fait, quelques cas de transmission à l’homme ont été signalés, n’ayant pour l’instant entraîné que des symptômes bénins.

Au cœur de ce processus se trouve la polymérase, une enzyme qui orchestre la réplication du virus dans les cellules hôtes. Cette protéine flexible peut se réorganiser en fonction des différentes fonctions qu’elle exerce au cours de l’infection. Il s’agit notamment de la transcription (copie de l’ARN viral en ARN messager pour fabriquer des protéines virales) et de la réplication (réalisation de copies de l’ARN viral pour les empaqueter dans de nouveaux virus).

La réplication virale est un processus complexe à étudier car il implique deux polymérases virales et une protéine de la cellule hôte, l’ANP32. Ensemble, ces trois protéines forment le complexe de réplication, une machine moléculaire qui effectue la réplication. L’ANP32 est connue sous le nom de « chaperon », ce qui signifie qu’elle agit comme un stabilisateur pour certaines protéines cellulaires. Elle peut le faire grâce à une structure clé : sa longue queue acide. En 2015, on a découvert que l’ANP32 était essentielle à la réplication du virus de la grippe, mais sa fonction n’était pas entièrement comprise.

Les résultats de la nouvelle étude, publiés dans la revue Communication sur la nature, Les résultats de cette étude montrent que l’ANP32 agit comme un pont entre les deux polymérases virales, appelées réplicase et encapsidase. Ces noms reflètent les deux conformations distinctes adoptées par les polymérases pour accomplir deux fonctions différentes : créer des copies de l’ARN viral (réplicase) et emballer la copie dans un revêtement protecteur avec l’aide de l’ANP32 (encapsidase).

Par l’intermédiaire de sa queue, l’ANP32 agit comme un stabilisateur du complexe de réplication, lui permettant de se former dans la cellule hôte. Il est intéressant de noter que la queue de l’ANP32 diffère entre les oiseaux et les mammifères, bien que le noyau de la protéine reste très similaire. Cette différence biologique explique pourquoi le virus de la grippe aviaire ne se réplique pas facilement chez les mammifères et les humains.

« La différence clé entre l’ANP32 aviaire et l’ANP32 humain est une insertion de 33 acides aminés dans la queue de l’oiseau, et la polymérase doit s’adapter à cette différence », explique Benoît Arragain, chercheur postdoctoral au sein du groupe Cusack et premier auteur de la publication. « Pour que la polymérase adaptée aux oiseaux puisse se répliquer dans les cellules humaines, elle doit acquérir certaines mutations pour pouvoir utiliser l’ANP32 humain. »

Pour mieux comprendre ce processus, Arragain et ses collaborateurs ont obtenu la structure des conformations de réplicase et d’encapsidase d’une polymérase de la grippe aviaire adaptée à l’homme (de la souche H7N9) alors qu’elles interagissaient avec l’ANP32 humaine. Cette structure fournit des informations détaillées sur les acides aminés importants dans la formation du complexe de réplication et sur les mutations qui pourraient permettre à la polymérase de la grippe aviaire de s’adapter aux cellules de mammifères.

Pour obtenir ces résultats, Arragain a réalisé des expériences in vitro à l’EMBL Grenoble, en utilisant l’Eukaryotic Expression Facility, la plateforme biophysique ISBG et la plateforme de cryo-microscopie électronique disponible via le Partenariat pour la biologie structurale.

« Nous avons également collaboré avec le groupe Naffakh de l’Institut Pasteur, qui a réalisé des expériences cellulaires », a ajouté Arragain. « De plus, nous avons obtenu la structure du complexe de réplication de la grippe humaine de type B, qui est similaire à celle de la grippe A. Les expériences cellulaires ont confirmé nos données structurelles. »

Ces nouvelles connaissances sur le complexe de réplication de la grippe peuvent être utilisées pour étudier les mutations de la polymérase dans d’autres souches similaires du virus de la grippe aviaire. Il est ainsi possible d’utiliser la structure obtenue à partir de la souche H7N9 et de l’adapter à d’autres souches telles que H5N1.

« La menace d’une nouvelle pandémie causée par des souches de grippe aviaire hautement pathogènes, adaptées à l’homme et présentant un taux de mortalité élevé, doit être prise au sérieux », a déclaré Stephen Cusack, scientifique senior de l’EMBL Grenoble qui a dirigé l’étude et qui étudie les virus de la grippe depuis 30 ans.

« L’une des principales réponses à cette menace consiste à surveiller les mutations du virus sur le terrain. Connaître cette structure nous permet d’interpréter ces mutations et d’évaluer si une souche est sur la voie de l’adaptation pour infecter et transmettre le virus entre mammifères. »

Ces résultats sont également utiles dans une perspective à long terme pour le développement de médicaments contre la grippe, car il n’existe pas de médicaments ciblant spécifiquement le complexe de réplication. « Mais ce n’est que le début », a déclaré Cusack. « Ce que nous voulons faire maintenant, c’est comprendre comment le complexe de réplication fonctionne de manière dynamique, en d’autres termes, savoir plus en détail comment il effectue activement la réplication. »

Le groupe a déjà mené avec succès des études similaires sur le rôle de la polymérase de la grippe dans le processus de transcription virale.