Deux nouvelles études montrent comment les immunothérapies collaborent pour stimuler les réponses des lymphocytes T dans le mélanome

Deux études publiées dans le dernier numéro de la revue Cellule Des chercheurs de l’Université de Pittsburgh ont découvert comment les immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaires PD1 et LAG3 fonctionnent ensemble pour activer les réponses immunitaires. Les résultats mettent en lumière pourquoi les thérapies combinées ciblant les deux points de contrôle peuvent améliorer les résultats pour les patients atteints de mélanome par rapport aux monothérapies ciblant uniquement PD1.

À l’aide de données provenant d’un essai clinique humain et de modèles animaux, les chercheurs ont étudié les réponses des CD8 tueurs de tumeurs⁺ Les lymphocytes T. Au cours des combats prolongés contre le cancer, les points de contrôle immunitaires s’accumulent à la surface des lymphocytes T, agissant comme des freins à leur activité et provoquant l’épuisement. Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires qui aident à libérer ces freins et à combattre l’épuisement des lymphocytes T ont révolutionné le traitement du cancer, mais comme de nombreux patients n’y répondent pas, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment ces médicaments peuvent être combinés pour améliorer leur efficacité.

« Ces études constituent la première étude approfondie de la réponse du système immunitaire au blocage de PD1 et LAG3 », a déclaré Dario AA Vignali, Ph.D., président et professeur distingué du département d’immunologie de Pitt, auteur principal de deux des articles. « Nous avons constaté que le ciblage de PD1 par rapport à PD1 et LAG3 modulait la fonction de CD8⁺ Les lymphocytes T agissent de manière étonnamment différente. La compréhension de ces mécanismes est importante pour la façon dont nous envisageons les thérapies combinées et optimisons les médicaments qui s’associent le mieux.

En 2022, le relatlimab, un médicament ciblant LAG3, a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine en tant que traitement combiné avec le nivolumab, qui cible le PD1, pour les patients atteints de mélanome métastatique. Il a été démontré que cette combinaison améliore considérablement les résultats des patients par rapport au nivolumab seul, mais selon Vignali, les mécanismes sous-jacents à cette immunité antitumorale renforcée étaient inconnus. Ces nouvelles études contribuent à combler cette lacune.

Pour la première étude, Vignali s’est associée aux co-auteurs principaux John Kirkwood, MD, professeur émérite de médecine à Pitt et directeur du programme sur le mélanome et le cancer de la peau au centre de cancérologie Hillman de l’UPMC, et Tullia Bruno, Ph.D., professeure adjointe d’immunologie à Pitt, et à l’auteur principal Anthony Cillo, Ph.D., professeur adjoint d’immunologie à Pitt. Les chercheurs ont mené un essai clinique pour étudier les réponses immunitaires des patients atteints de mélanome qui ont reçu du relatlimab, du nivolumab ou les deux médicaments.

En analysant des échantillons de sang et de tumeurs, ils ont découvert que les patients qui avaient reçu les deux médicaments avaient un taux de CD8 accru⁺ Les réponses des lymphocytes T sont associées à une meilleure capacité à tuer le cancer par rapport à celles des patients traités avec l’un ou l’autre médicament seul, même si les cellules conservent les signes d’épuisement.

« Nous avons été surpris de constater que le blocage simultané de PD1 et de LAG3 entraînait des changements bien plus importants que ceux que l’on pourrait attendre de l’addition des effets du blocage de PD1 ou de LAG3 seuls », a déclaré Cillo. « Ces résultats montrent que ces points de contrôle immunitaires inhibent différents aspects du CD8⁺ « La fonction des cellules T, qui leur permet de fonctionner en synergie de manière inattendue. »

Selon les chercheurs, une autre conclusion clé de l’analyse des échantillons de patients est que le relatlimab n’est pas inerte. Cette étude était unique en ce sens que les patients ont initialement reçu quatre semaines de traitement avec le relatlimab seul, le nivolumab seul ou en association, ce qui a permis aux chercheurs d’examiner l’effet de chaque schéma thérapeutique.

Plusieurs études antérieures ont montré que le relatlimab seul n’améliore pas l’immunité antitumorale mais n’est efficace qu’en association avec le nivolumab. En montrant comment le relatlimab affecte les réponses des lymphocytes T, les nouvelles découvertes suggèrent que la thérapie pourrait être combinée à d’autres immunothérapies pour améliorer les réponses.

« Nous sommes particulièrement enthousiastes à propos de cette recherche car les analyses ont été réalisées sur des échantillons de patients n’ayant jamais reçu d’immunothérapie, ce qui nous a permis d’évaluer l’impact de LAG3 et PD1 seuls et en combinaison sur la réponse immunitaire au sein des tumeurs de ces patients », a déclaré Bruno. « Cela nous donnera de nouvelles perspectives sur les combinaisons d’immunothérapie intelligentes pour les patients dans l’espoir d’une efficacité améliorée. »

La deuxième étude, dirigée par Lawrence Andrews, Ph.D., scientifique principal chez Arcellx qui a effectué ce travail en tant que chercheur scientifique dans le laboratoire de Vignali, et Samuel Butler, un étudiant diplômé actuel dans le laboratoire de Vignali, a utilisé des souris qui avaient été génétiquement modifiées de sorte que leur CD8⁺ Les lymphocytes T n’ont pas produit de PD1, de LAG3 ou les deux.

Dans un modèle murin de mélanome, les lymphocytes T déficients dans les deux points de contrôle immunitaires ont amélioré l’élimination de la tumeur et la survie par rapport à ceux dépourvus de PD1 ou de LAG3, renforçant ainsi les résultats de l’essai clinique. De plus, leurs expériences ont révélé des mécanismes dans lesquels PD1 et LAG3 agissent en synergie pour entraver l’immunité antitumorale.

Une troisième étude, publiée dans le même numéro de Celluledirigée par des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie et dont Vignali était co-auteur, a confirmé ces observations et a fourni des informations supplémentaires sur la manière dont LAG3 et PD1 contribuent à l’épuisement des cellules T de différentes manières.

Collectivement, ces trois articles fournissent un aperçu mécaniste de la manière dont PD1 et LAG3 fonctionnent seuls et en combinaison et mettent en évidence les opportunités de développement clinique ultérieur.