Dopamine signale lorsqu’une peur peut être oubliée, l’étude montre

Les dangers viennent, mais les dangers vont aussi et quand ils le font, le cerveau a un signal “tout clair” qui lui apprend à éteindre sa peur.

Une nouvelle étude chez les souris par les neuroscientifiques du MIT montre que le signal est la libération de dopamine le long d’un circuit cérébral interrégional spécifique. La recherche identifie donc un mécanisme potentiellement critique de santé mentale, de restaurer le calme lorsqu’il fonctionne, mais de prolonger l’anxiété ou même le trouble de stress post-traumatique lorsqu’il ne le fait pas.

“La dopamine est essentielle pour initier l’extinction de la peur”, a déclaré Michele Pignatelli Di Spinazzola, co-auteur de la nouvelle étude du laboratoire de l’auteur senior Susumu Tongawa, professeur de biologie et neuroscience de Riken-Mit Laboratory for Neural Circuit Genetics in the Picower Institute for Apprenting and Memory and a HHMI Investigator.

En 2020, le laboratoire de Tonegawa a montré que apprendre à avoir peur, puis apprendre quand cela n’est plus nécessaire, résulte d’une compétition entre les populations de cellules dans la région amygdale du cerveau. Lorsqu’une souris apprend qu’un endroit est “dangereux” (car il y fait un peu de choc pour les pieds), la mémoire de la peur est codée par des neurones dans l’antérieur de l’amygdale basolatérale (ABLA) qui exprime le gène RSPO2.

Lorsque la souris apprend alors qu’un endroit n’est plus associé au danger (car ils y attendent et que le ZAP ne se reproduise pas), les neurones dans l’amygdale basolatérale postérieure (PBLA) expriment le gène PPP1R1B codent pour une nouvelle mémoire d’extinction de peur qui surmonte l’effroi d’origine.

Notamment, ces mêmes neurones codent les sentiments de récompense, aidant à expliquer pourquoi cela se sent si bien lorsque nous réalisons qu’un danger attendu a diminué.

Dans la nouvelle étude, le laboratoire, dirigé par les anciens membres Xiangyu Zhang et Katelyn Flick, a cherché à déterminer ce qui incite ces neurones à l’amygdale pour coder ces souvenirs. L’ensemble rigoureux d’expériences que l’équipe rapporte dans le Actes de l’Académie nationale des sciences Montrez que la dopamine est envoyée aux différentes populations d’amygdale à partir de groupes distincts de neurones dans la zone tegmentale ventrale (VTA).

“Notre étude révèle un mécanisme précis par lequel la dopamine aide le cerveau à désapprendre la peur”, a déclaré Zhang, qui a également dirigé l’étude 2020 et est maintenant associé principal chez Orbimed, une société d’investissement en soins de santé.

“Nous avons constaté que la dopamine active des neurones amygdales spécifiques liés à la récompense, ce qui stimule l’extinction de la peur. Nous voyons maintenant que la peur désapprentissage n’est pas seulement de la supprimer – c’est un processus d’apprentissage positif propulsé par les machines de récompense du cerveau.

Oublier la peur

Le VTA était le premier suspect du laboratoire à être la source du signal parce que la région est bien connue pour coder des expériences surprenantes et instruire le cerveau, avec la dopamine, à en apprendre. Le premier ensemble d’expériences dans l’article a utilisé plusieurs méthodes de traçage des circuits neuronaux pour voir si et comment les cellules du VTA et de l’amygdale se connectent.

Ils ont trouvé un schéma clair: les neurones RSPO2 ont été ciblés par des neurones dopaminergiques dans les côtés antérieurs et gauche et droit du VTA. Les neurones PPP1R1B ont reçu l’apport dopaminergique des neurones au centre et des sections postérieures du VTA. La densité des connexions était plus élevée sur les neurones PPP1R1B que pour les neurones RSPO2.

Le traçage du circuit a montré que la dopamine est disponible pour les neurones amygdales qui codent pour la peur et son extinction, mais ces neurones se soucient-ils de la dopamine? L’équipe a montré qu’ils expriment en effet des récepteurs “D1” pour le neuromodulateur. Commissaire avec le degré de connectivité de la dopamine, les cellules PPP1R1B avaient plus de récepteurs que les neurones RSPO2.

La dopamine fait beaucoup de choses, donc la question suivante était de savoir si son activité dans l’amygdale était en fait corrélée avec le codage et l’extinction de la peur. En utilisant une méthode pour le suivre et la visualiser dans le cerveau, l’équipe a regardé la dopamine dans l’amygdale pendant que les souris ont subi une expérience de trois jours.

Le premier jour, ils sont allés à une enceinte où ils ont connu trois petits zaps sur les pieds. Le deuxième jour, ils sont retournés à l’enceinte pendant 45 minutes où ils n’ont pas connu de nouveaux chocs – à partir d’abord, les souris se sont fières de peur, mais se sont ensuite détendues après environ 15 minutes. Le troisième jour, ils sont revenus à nouveau pour tester s’ils avaient effectivement éteint la peur qu’ils ont montrée au début du deuxième jour.

Le suivi de l’activité de la dopamine a révélé que lors des chocs le premier jour, les neurones RSPO2 ont eu la réponse plus importante à la dopamine, mais dans les premiers instants de la deuxième journée, lorsque les chocs prévus ne sont pas venus et que les souris se sont relâchées sur la congélation de la peur, les neurones PPP1R1B ont montré l’activité de dopamine plus forte. Plus frappant, les souris qui ont appris à éteindre leur peur le plus fortement ont également montré le plus grand signal de dopamine à ces neurones.

Connexions causales

Les derniers ensembles d’expériences ont cherché à montrer que la dopamine n’est pas seulement disponible et associée au codage et à l’extinction de la peur, mais les provoque également. Dans un ensemble, ils se sont tournés vers l’optogénétique, une technologie qui permet aux scientifiques d’activer ou de calmer des neurones avec différentes couleurs de lumière.

Effectivement, lorsqu’ils ont calmé les entrées dopaminergiques VTA dans la PBLA, ce qui a altéré l’extinction de la peur. Lorsqu’ils ont activé ces entrées, il a accéléré l’extinction de la peur. Les chercheurs ont été surpris que lorsqu’ils ont activé les entrées dopaminergiques du VTA dans l’ABLA, ils pouvaient rétablir la peur même sans aucun nouveau choc du pied, altérant l’extinction de la peur.

L’autre manière qu’ils ont confirmé un rôle causal pour la dopamine dans le codage et l’extinction de la peur était de manipuler les récepteurs de la dopamine des neurones amygdales. Dans les neurones PPP1R1B, surexprimant les récepteurs de la dopamine a altéré le rappel de la peur et favorisé l’extinction, tandis que les récepteurs ont altéré l’extinction de la peur. Pendant ce temps, dans les cellules RSPO2, les récepteurs abattus ont réduit le comportement de congélation.

“Nous avons montré que l’extinction de la peur nécessite une activité dopaminergique VTA dans les neurones PBLA PPP1R1B en utilisant l’inhibition optogénétique des terminaux VTA et le knocking spécifique au type cellulaire des récepteurs D1 dans ces neurones”, ont écrit les auteurs.

Les scientifiques sont prudents dans l’étude pour noter que même s’ils ont identifié le “signal d’enseignement” pour l’apprentissage de l’extinction de la peur, le phénomène plus large de l’extinction de la peur se produit à l’épreuve du cerveau, plutôt que dans ce seul circuit.

Mais le circuit semble être un nœud clé à considérer comme les développeurs de médicaments et les psychiatres travaillent pour lutter contre l’anxiété et le SSPT, a déclaré Pignatelli Di Spinazzola.

“L’apprentissage de la peur et l’extinction de la peur fournissent un cadre solide pour étudier l’anxiété généralisée et le SSPT”, a-t-il déclaré. “Notre étude examine les mécanismes sous-jacents suggérant plusieurs cibles pour une approche translationnelle telle que la PBLA et l’utilisation de la modulation dopaminergique.”

Marianna Rizzo est également co-auteur de l’étude.