L’approche moléculaire prolonge les effets antidépresseurs de la kétamine chez la souris par des semaines
Modèle de la fonction de DUSP6 comme une nouvelle cible pour améliorer l’activité ERK et prolonger l’action antidépressive de la kétamine. Crédit: Zhenzhong MA utilisant Biorender
Les chercheurs de l’Université de Vanderbilt ont identifié une approche moléculaire pour étendre les effets antidépresseurs de la kétamine chez la souris en appliquant BCI, un composé qui inhibe DUSP6 pour maintenir l’activation de la voie ERK. Les résultats suggèrent que BCI module la durée des effets synaptiques et comportementaux de la kétamine, réduisant potentiellement le besoin de dosage répété et d’effets secondaires associés.
Le trouble dépressif majeur (MDD) contribue de manière significative à l’invalidité mondiale, affectant des millions dans le monde. Les antidépresseurs conventionnels ne soulaient pas les symptômes chez environ 30% des patients, entraînant une dépression résistante au traitement. La kétamine, initialement développée en tant qu’anesthésique dissociatif, a démontré des effets antidépresseurs rapides dans les cas de TDM et résistants au traitement.
Une seule dose intraveineuse peut produire des effets thérapeutiques en quelques heures, mais ces effets se calment généralement en quelques jours, nécessitant une administration répétée. Le dosage récurrent augmente le risque de résultats indésirables, notamment la dissociation et la dépendance.
Dans l’étude, «l’activité ERK améliorée étend les effets antidépresseurs de la kétamine en augmentant la plasticité synaptique», publié dans Scienceles chercheurs ont mené une étude préclinique contrôlée pour déterminer si l’amélioration de la signalisation ERK par l’inhibition pharmacologique de DUSP6 pourrait étendre les effets antidépresseurs de la kétamine chez la souris.
Les souris ont été affectées à quatre conditions de traitement: solution saline, kétamine, BCI et une combinaison de BCI et de kétamine. Les tailles de groupe variaient selon la procédure expérimentale, y compris les enregistrements électrophysiologiques, les évaluations comportementales et l’analyse synaptique. La kétamine a été administrée par voie intrapéritonéale à 5 mg / kg.
Les niveaux de phosphorylation ERK ont été mesurés par immunotransfert dans la région CA1 de l’hippocampe à six heures et 24 heures après le traitement.
Des enregistrements électrophysiologiques de potentialisation synaptique CA1 ont été effectués en utilisant des enregistrements de champ extracellulaires dans des tranches hippocampiques. Les évaluations comportementales comprenaient un test de natation forcé et un test d’alimentation supprimé de nouveauté, administré à 24 heures, deux semaines et quatre semaines après le traitement. Les altérations synaptiques ont été évaluées en utilisant la microscopie de superresolution pour évaluer l’expression et la synaptogenèse de Glua1 de surface et de GluA2.
La phosphorylation d’Erk dans la région CA1 a augmenté de 50% dans le groupe BCI + kétamine par rapport à la kétamine seule à six heures après le traitement. Les niveaux de phosphorylation ERK sont revenus à la ligne de base dans tous les groupes à 24 heures, sauf dans le groupe BCI + Kétamine, qui a maintenu une élévation de 25%.
Une augmentation de 157% de la potentialisation synaptique CA1 a été observée dans le groupe BCI + kétamine par rapport à la kétamine seule à 24 heures après le traitement. Les souris recevant de la kétamine seule ont présenté une augmentation de 58% de la potentialisation synaptique par rapport aux témoins salins.
Les tests comportementaux ont indiqué une réduction du temps d’immobilité dans le test de nage forcé dans le groupe BCI + Kétamine par rapport à la kétamine seule, une signification émergeant à deux semaines et persistant à quatre semaines et huit semaines après le traitement. Aucune réduction significative n’a été observée à 24 heures.
Un test d’alimentation supprimé de nouveauté a révélé une latence réduite pour se nourrir dans le groupe BCI + kétamine par rapport aux témoins à deux et quatre semaines.
La microscopie de superresolution a démontré une augmentation significative de l’expression de Glua1 de surface Glua1 et de GluA2 dans les synapses CA1 dans le groupe BCI + kétamine par rapport à tous les autres groupes à 24 heures après le traitement.
La synaptogenèse, mesurée comme le nombre de clusters de basson et de Homer1, a été élevé de 32% dans le groupe BCI + kétamine par rapport au groupe témoin salin.
Le ciblage de la signalisation ERK par l’inhibition de DUSP6 a étendu les effets antidépresseurs d’une seule dose de kétamine chez la souris.
Les résultats indiquent que l’augmentation de l’activité ERK transitoire peut maintenir la potentialisation synaptique et un comportement de type antidépresseur jusqu’à huit semaines après le traitement.
L’extension des effets de la kétamine par modulation de signalisation ERK pourrait réduire le besoin de dosage répété. Les essais humains détermineront si le ciblage de DUSP6 fournit une stratégie antidépressive plus sûre et plus soutenue.
Plus d’informations:
Z. Zack Ma et al, l’activité ERK améliorée étend les effets antidépresseurs de la kétamine en augmentant la plasticité synaptique, Science (2025). Doi: 10.1126 / science.abb6748. www.science.org/doi/10.1126/science.abb6748
Kenji Hashimoto, étendant les effets antidépresseurs de la kétamine, Science (2025). Doi: 10.1126 / science.adx4559. www.science.org/doi/10.1126/science.adx4559
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Citation: L’approche moléculaire prolonge les effets antidépresseurs de la kétamine chez la souris par des semaines (2025, 12 mai) récupéré le 13 mai 2025 à partir de
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