Tracer la chimie du cerveau à travers l’arbre généalogique de l’humanité

Le succès évolutif de notre espèce peut avoir repris des changements infimes à notre biochimie cérébrale après que nous ayons divergé de la lignée menant aux Néandertaliens et aux Denisovans il y a environ un demi-million d’années.

Deux de ces minuscules changements qui distinguent les humains modernes des Néandertaliens et des Denisovans affectent la stabilité et l’expression génétique de la lyase adénylosuccinate enzymatique, ou ADSL. Cette enzyme est impliquée dans la biosynthèse de la purine, l’un des éléments constitutifs fondamentaux de l’ADN, de l’ARN et d’autres biomolécules importantes.

Dans une étude publiée dans PNAles chercheurs de l’Institut Okinawa des sciences et de la technologie (OIST), du Japon et de l’Institut Max Planck pour l’anthropologie évolutive, l’Allemagne ont découvert que ces changements peuvent jouer un rôle important dans notre comportement, contribuant de nouvelles pièces au grand puzzle de qui nous sommes des humains et d’où nous venons.

“Grâce à notre étude, nous avons obtenu des indices dans les conséquences fonctionnelles de certains des changements moléculaires qui distinguent les humains modernes de nos ancêtres”, explique le premier auteur, le Dr Xiang-Chun Ju de l’unité génomique évolutive humaine de l’OIST.

L’enzyme ADSL est composée d’une chaîne de 484 acides aminés. Les variantes modernes et ancestrales de cette enzyme diffèrent par un seul de ces acides aminés: à la position 429, l’alanine sous la forme ancestrale a été substituée par une valine dans le moderne.

In vitro, ce changement a été observé pour réduire la stabilité de la protéine. L’équipe a maintenant montré que dans les modèles de souris, cela se traduit par des concentrations plus élevées des substrats qui catalysent ADSL dans plusieurs organes, en particulier dans le cerveau.

Étant donné que la carence génétique de l’ADSL est connue pour provoquer un retard psychomotrice et des déficiences cognitives chez l’homme, les chercheurs ont exploré les effets comportementaux possibles de cette substitution.

Dans une configuration expérimentale où l’eau est mise à la disposition des souris suivant un repère visuel ou sonore, ils ont constaté que les souris femelles avec la substitution ont constamment accédé à l’eau plus fréquemment que leurs compagnons de litière lorsqu’ils avaient soif, ce qui suggère que la réduction de l’activité de l’enzyme leur a permis de mieux concurrence pour une ressource rare.

La substitution des acides aminés est absente à la fois dans les Néandertaliens et les Denisovans, mais présents dans pratiquement tous les humains actuels, montrant que ce changement doit être apparu chez les humains modernes après leur séparation de la lignée menant aux Néandertaliens et aux Denisovans mais avant de quitter l’Afrique.

“Il est trop tôt pour traduire ces résultats directement en humains, car les circuits neuronaux des souris sont très différents”, ajoute le Dr Ju. “Mais la substitution pourrait nous avoir donné un avantage évolutif dans des tâches particulières par rapport aux humains ancestraux.”

L’équipe a ensuite recherché d’autres changements génétiques connexes qui pourraient affecter l’activité ADSL chez les humains actuels. Ils ont identifié un ensemble de variantes génétiques dans une région non codante du gène ADSL, qui sont présentes dans au moins 97% de tous les génomes humains actuels.

Des tests statistiques impliquant des séquences génétiques de Néandertal, de Denisovan et d’Afrique, européenne et asiatique de l’Europe ont fourni des preuves solides que ces variantes ont été sélectionnées positivement parmi les humains modernes.

De manière fascinante, les chercheurs ont constaté que plutôt que de compenser l’activité réduite de l’ADSL causée par le changement d’acide aminé, les changements non codants réduisent l’expression de l’ARN ADSL, diminuant encore son activité – encore une fois, en particulier dans le cerveau.

“Cette enzyme a subi deux cycles de sélection distincts qui ont réduit son activité, d’abord par un changement de stabilité de la protéine et de la seconde en abaissant son expression. De toute évidence, il y a une pression évolutive pour réduire suffisamment l’activité de l’enzyme pour fournir les effets que nous avons vus chez la souris, tout en gardant suffisamment actif pour éviter le trouble de la recherche ADSL”

“Nos résultats ouvrent de nombreuses questions”, explique le professeur Izumi Fukunaga de l’unité des neurosciences sensorielles et comportementales de l’OIT.

“Par exemple, on ne sait pas pourquoi seules les souris féminines semblaient gagner un avantage concurrentiel. Le comportement est complexe. L’accès à l’eau implique de manière approfondie des informations sensorielles, l’apprentissage des actions conduisent à des récompenses, à la navigation des interactions sociales, à la planification motrice et à de nombreux autres processus. Chacun d’eux peut impliquer de multiples régions cérébrales. En tant que telles, plus d’études sont nécessaires pour comprendre le rôle de l’ADSL dans le comportement.”

Le professeur Svante Pääbo, chef de l’unité génomique évolutive humaine, résume: “Il existe un petit nombre d’enzymes qui ont été affectées par les changements évolutifs dans les ancêtres des humains modernes. L’ADSL en fait partie.

“Nous commençons à comprendre les effets de certains de ces changements, et donc à réunir comment notre métabolisme a changé au cours des derniers millions d’années de notre évolution. Une étape suivante sera d’étudier les effets que les combinaisons de ces changements peuvent avoir.”