Une étude révèle que les ARN non codants sont dérégulés dans plusieurs cancers humains

Des scientifiques de Northwestern Medicine ont découvert de nouvelles perspectives sur la production et la régulation d’une classe d’ARN non codants et sur la manière dont les altérations de leurs signatures diversifient et modulent le transcriptome de trois principaux types de cancer, selon des résultats publiés dans Progrès scientifiques.

Les transcrits en aval du gène (DoG) sont une classe d’ARN non codants, ou molécules d’ARN qui ne sont pas traduites en protéines. Les DoG sont produits lorsque la machinerie qui produit l’ARNm codant pour les protéines normales continue au-delà de la fin du gène et se produit en réponse à différents facteurs de stress cellulaires, notamment une infection virale, un choc thermique et un stress osmotique.

Des travaux récents ont suggéré que les DoG sont produits en réponse à différents stimuli de stress qui contribuent finalement au développement de maladies, dont le cancer. Cependant, on ignore encore comment la production de DoG est régulée et si des altérations des signatures d’ARN DoG existent dans les tissus cancéreux.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont effectué des analyses transcriptomiques d’échantillons appariés de tissus tumoraux et de tissus sains provenant de patients atteints d’un cancer du sein, d’un cancer du côlon, d’un cancer du foie, ainsi que de lignées cellulaires cancéreuses. Les scientifiques ont découvert une variété de signatures d’ARN DoG qui étaient exprimées de manière unique à la fois dans les tissus sains et dans les tissus tumoraux, et que les ARN DoG étaient exprimés différemment dans les tissus du sein, du foie et du côlon.

De plus, les scientifiques ont découvert que différentes signatures d’ARN DoG étaient exprimées dans les tumeurs par rapport aux tissus normaux et à différents stades de progression tumorale, ce qui est cohérent avec les résultats précédents selon lesquels l’expression différentielle d’ARN DoG est associée à une faible survie des patients, selon les auteurs.

Enfin, les scientifiques ont traité des lignées cellulaires cancéreuses du côlon avec la camptothécine (CPT), un médicament approuvé par la FDA, un inhibiteur de la topoisomérase I (TOP1), pour déterminer si le médicament régulait la terminaison de la transcription de l’ARN et la production de DoG. TOP1 est surexprimé dans de nombreux cancers, y compris le cancer du côlon, et cette régulation positive est ce qui permet à la CPT d’être un traitement efficace, selon les auteurs.

« La raison pour laquelle nous avons choisi TOP1 n’est pas seulement parce qu’il peut être ciblé par CPT, mais aussi parce que TOP1 est bien connu pour réguler l’expression des gènes. Il est connu pour réguler l’élongation de l’initiation de la transcription, mais il n’a pas encore été lié à la terminaison, ce qui serait pertinent pour la production de DoG », a déclaré Shannon Lauberth, Ph.D., professeur associé de biochimie et de génétique moléculaire et co-auteur correspondant de l’étude.

En inhibant l’activité de TOP1 avec CPT ou en réduisant les niveaux de TOP1 dans les lignées cellulaires du cancer du côlon, les chercheurs ont pu induire la production de DoG. Selon Lauberth, cela suggère que la régulation des ARN DoG dépendante de TOP1 contribue à la diversification et à la modulation du transcriptome du cancer.

« Il est possible que cela soit l’un des mécanismes par lesquels, lorsque vous utilisez la camptothécine, vous pourriez réellement initier des effets bénéfiques au sein de la clinique pour les patients qui ont des niveaux élevés de TOP1 », a déclaré Lauberth, qui est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.

À l’avenir, les chercheurs souhaitent étudier plus en détail les conséquences fonctionnelles de la production de DoG et son impact sur la progression tumorale, selon Lauberth.

« S’agit-il d’une mesure de protection que la cellule induit en réponse au stress ou à la tumorigenèse ? Peut-elle encore augmenter ou favoriser la tumorigenèse ou faciliter les voies de suppression des tumeurs ? Nous voyons des exemples des deux, donc l’identification de ce que fait l’ARN DoG serait vraiment utile à l’avenir pour pouvoir comprendre l’importance de la raison pour laquelle ils sont produits », a déclaré Lauberth.