Une protéine atténue la maladie de Huntington, et on l’exacerbe

Il y a dix ans, les chercheurs de l’Université de Buffalo ont fait la lumière sur un mystère de neuroscience durable: comment une protéine Huntingtine mutée (HTT) provoque-t-elle exactement la maladie de Huntington?

Ils ont constaté que HTT est quelque chose comme un contrôleur de la circulation à l’intérieur des neurones, déplaçant différentes cargaisons le long des autoroutes neuronales appelées axones de concert avec d’autres protéines qui sont essentielles pour la fonction cellulaire et la survie. Réduisez la quantité de HTT non mutant et vous créez l’équivalent neurologique des embouteillages et des barrages routiers.

Maintenant, les chercheurs ont appris davantage sur ce qui peut contrôler le HTT de contrôle du trafic.

Ils ont constaté que deux protéines de signalisation spécifiques, GSK3β et ERK1, étaient exprimées davantage dans les neurones des patients atteints de la maladie de Huntington, ils les ont donc empêchés de fonctionner dans les neurones des larves de mouches des fruits qui ont un HTT mutant. Cette inhibition de GSK-3β a en fait conduit à moins de défauts dans le processus de transport axonal et à moins de mort cellulaire neuronale, tandis que l’inhibition de ERK1 a conduit à plus de problèmes de transport et à plus de mort cellulaire.

“Avec ces résultats, nous proposons que ERK1 puisse protéger les neurones face à la maladie de Huntington, tandis que GSK3β peut exacerber la maladie de Huntington”, explique Shermali Gunawardena, Ph.D., professeur agrégé de sciences biologiques au Collège des arts et des sciences d’UB. “Les thérapies peuvent un jour être en mesure de cibler ces protéines de signalisation de différentes manières – inhibant GSK3β et augmentant ERK1 – pour traiter ce trouble neurologique sévère et mortel.”

Gunawardena est l’auteur correspondant d’une étude détaillant la recherche, qui a été publiée dans Mort et maladie cellulaire.

Deux protéines, deux effets opposés

Lorsque le gène HTT mute, il répète trop de fois la cytosine-adénine-adénine-guanine (CAG). Pourquoi cela diminue les capacités physiques et mentales d’une personne – à partir de l’âge mûr – n’est pas clair, car le but et la fonction normale de HTT ne sont pas entièrement compris.

Dans ce qui était un morceau de ce puzzle, l’équipe de Gunawardena a précédemment constaté que HTT se déplace le long des autoroutes axonales en atteignant une balade sur des transporteurs de cargaisons cellulaires particuliers appelés vésicules. Ces vésicules sont elles-mêmes déplacées par des protéines motrices appelées dyneines et kinésines.

“Cette fois, nous nous sommes concentrés sur les signaleurs qui régulent réellement tout ce système de transport complexe: un groupe de protéines appelées kinases”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Thomas J. Krzystek, qui a reçu un doctorat. en sciences biologiques de l’UB en 2022 et est maintenant scientifique principale chez AbbVie. “Les kinases modifient HTT et d’autres composants de transport en leur attachant des étiquettes moléculaires appelées groupes de phosphate.”

Les kinases GSK3β et ERK1 ont attiré l’œil de l’équipe parce qu’elles étaient régulées à la hausse dans les neurones atteints de la maladie de Huntington par rapport aux neurones normaux.

Pour mieux comprendre cela dans un organisme vivant, ils se sont tournés vers la mouche des fruits. L’inhibition du GSK3β dans les larves de mouches des fruits avec la maladie de Huntington a diminué leurs blocages axonaux et leur mort cellulaire neuronale. Les mouches des fruits ont même pu ramper mieux.

Dans une étude précédente, ils ont constaté que le GSK3β – raccourci pour la glycogène synthase kinase-3BETA – contribue aux protéines moteurs de s’arrêter ou d’aller, et que trop GSK-3β ou trop peu peut perturber les moteurs et provoquer des blocs de circulation par différents mécanismes.

“Ainsi, bien que GSK3β joue généralement un rôle positif dans la fonction neuronale, il semble que cela puisse en fait aggraver une mauvaise situation face à un HTT mutant”, explique Gunawardena.

À l’inverse, inhibant Erk1 – qui pour la kinase extracellulaire liée au signal – les blocages axonaux augmentés et la mort cellulaire.

“Le niveau d’ERK1 est clairement important pour la maladie de Huntington, mais qu’il ne module pas le HTT mutant n’est pas clair”, explique Krzystek. “Quoi qu’il en soit, la signalisation de cette voie ERK1 est neuroprotectrice dans le contexte de la maladie de Huntington.”

L’équipe a également essayé d’élever les niveaux d’Erk1 et l’a constaté diminuer les blocages de circulation et la mort cellulaire.

“Tant que cela n’affecte pas les autres processus dans lesquels ERK1 pourrait être impliqué, le traitement futur pourrait potentiellement augmenter les niveaux d’ERK1 d’un patient pour atténuer la mort des cellules neuronales”, explique Gunawardena. “Il n’y a pas grand-chose à faire une fois les cellules mortes, donc nos recherches entières essaient de comprendre ces processus clés et précoces qui conduisent à la mort cellulaire et si cela peut être évité.”