Des chercheurs identifient un gène déterminant le sexe féminin chez la souris

Des chercheurs de l’Institut Francis Crick et de l’Université Côte d’Azur, ainsi que d’autres laboratoires en France et en Suisse, ont identifié un gène qui constitue un facteur déterminant précoce du développement des ovaires chez la souris.

En règle générale, les souris possédant des chromosomes sexuels XY développent des testicules et les souris possédant des chromosomes XX développent des ovaires. Le fait que les premières gonades deviennent des ovaires ou des testicules est dû au fait que les cellules deviennent soit des cellules de Sertoli pour les testicules, soit des cellules prégranuleuses pour les ovaires. Cette décision résulte de l’activité coordonnée d’un ensemble de gènes, tels que le gène Sry sur le chromosome Y, qui dispose d’une courte fenêtre de temps pour piloter le développement des testicules. Si cela ne se produit pas, les gonades se transforment par défaut en ovaires.

Dans une recherche publiée aujourd’hui dans Science, l’équipe a étudié le rôle d’un autre gène, Wt1, dans le développement sexuel chez la souris. Ils ont produit des souris présentant des altérations génétiques de ce gène pour comprendre son effet.

Ils ont découvert qu’une forme de la protéine WT1 (-KTS) était essentielle à la formation des gonades, car en son absence, ni les cellules de Sertoli ni les cellules de la granulosa ne pouvaient se former chez les souris XY et XX.

Ils ont ensuite examiné des souris chez lesquelles Wt1 avait été muté pour produire uniquement la forme -KTS de la protéine. Ici, les chercheurs ont constaté que deux fois plus de -KTS était produite pour compenser le manque d’autres formes de protéine.

Les quantités plus élevées de -KTS ont réduit l’expression de Sry dans les gonades XY et augmenté les gènes impliqués dans le développement ovarien. La production de SRY n’a jamais atteint le niveau nécessaire pour déclencher le développement des testicules.

Cela signifiait qu’une souris XY développait des gonades femelles en présence de trop de -KTS, ce qui montre que la forme -KTS de WT1 est un déclencheur précoce du développement des gonades femelles, quels que soient les chromosomes XX ou XY.

Chez l’homme, les mutations de WT1 peuvent conduire au syndrome de Frasier, qui entraîne une altération de la fonction rénale et du développement des gonades. Elle affecte les personnes possédant à la fois les chromosomes XX et XY, mais conduit notamment à la formation d’ovaires chez les personnes possédant des chromosomes XY, bien que ceux-ci dégénèrent avant la naissance.

Robin Lovell-Badge, chef de groupe du laboratoire de biologie des cellules souches et de génétique du développement au Crick, a déclaré : « Nous connaissons Wt1 et ses variantes depuis longtemps, mais le véritable rôle de la version -KTS se cache en clair. ”

Marie-Christine Chaboissier, chef de groupe à l’Institut de Biologie Valrose, à l’Université Côte d’Azur, a déclaré : « Lorsque Sry, le gène déterminant les testicules, a été identifié au début des années 90, on espérait que les autres principaux acteurs impliqués dans le choix de fabriquer des testicules ou des ovaires s’imposerait rapidement.”

“Mais bien que de nombreux autres gènes nécessaires se soient progressivement mis en place, il a fallu jusqu’à présent, grâce à un effort de collaboration impliquant cinq équipes européennes, pour trouver un déterminant ovarien maître équivalent. Il est peut-être un peu ironique que ce facteur longtemps recherché soit un variante du gène Wt1 qui a également été décrite à la même époque, mais avec la complexité du gène et du système, nous avions besoin des outils modernes de la génétique moléculaire pour en obtenir la preuve. »

Elodie Grégoire, ingénieure d’études au laboratoire Chaboissier de l’Université Côte d’Azur, a déclaré : « Parce que la variante -KTS de WT1 agit si tôt, elle représente un point d’entrée idéal pour déchiffrer le gène régulateur. réseaux impliqués dans le lancement du développement des ovaires, qui peuvent à leur tour aider à identifier les bases moléculaires et génétiques des troubles spontanés ou inexpliqués du développement sexuel.

En plus de constituer une pièce importante du puzzle de la détermination du sexe, cette découverte aidera les chercheurs à comprendre comment WT1 agit dans d’autres systèmes, comme le développement des reins et la tumeur de Wilms, un type de cancer du rein. Cela peut également donner des indices sur les mécanismes qui sous-tendent la façon dont le destin des cellules est décidé de manière plus générale.