Des mutations génétiques localisées peuvent servir de biomarqueur pour un large éventail de cancers

Une équipe de chercheurs de Northwestern Medicine a réussi à localiser de nouveaux mécanismes moléculaires derrière une mutation génétique trouvée dans un large éventail de cancers, qui pourraient servir de biomarqueur pour améliorer la stratification et le traitement des patients, selon les résultats publiés dans Actes de l'Académie nationale des sciences.

“Il est très gratifiant de pouvoir travailler sur un projet au niveau moléculaire pendant de nombreuses années et de relier les résultats à la stratification clinique des patients atteints de cancer, en particulier du cancer de la vessie dans ce cas, et de développer davantage des thérapies ciblées pour le traitement du cancer de la vessie qui peuvent être appliqué à d'autres formes de cancers tels que les tumeurs du poumon, du côlon et autres tumeurs solides », a déclaré Zibo Zhao, Ph.D., professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire et auteur principal de l'étude.

Ali Shilatifard, Ph.D., professeur Robert Francis Furchgott et titulaire de la chaire de biochimie et de génétique moléculaire, était l'auteur principal de l'étude.

Des mutations du gène MLL4, qui appartient à un ensemble de gènes connus sous le nom de famille Complex of Proteins Associated with Set1 (COMPASS), sont observées chez des patients atteints d'une myriade de types de cancer, notamment le cancer de la vessie, le cancer colorectal, le cancer de l'œsophage, le cancer de l'endomètre et le cancer aigu. la leucémie lymphoïde, entre autres.

Dans des travaux antérieurs du laboratoire Shilatifard, publiés dans le Journal d'investigation cliniqueles chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses contenant des mutations de MLL4 étaient plus sensibles à un inhibiteur de la synthèse des purines, qui freinait la croissance des cellules cancéreuses, découvertes qui soulignent encore davantage le potentiel de MLL4 en tant que cible thérapeutique.

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé l’édition génétique CRISPR pour identifier les mécanismes moléculaires précis dans les lignées de cellules cancéreuses présentant des mutations MLL4. En appliquant des techniques d'immunohistochimie à des échantillons de tissus provenant de patients atteints d'un cancer de la vessie, les scientifiques ont découvert que les mutations MLL4 se localisent dans le cytoplasme des cellules cancéreuses.

L’équipe a ensuite utilisé un inhibiteur métabolique appelé Lomètrexol dans un modèle murin de cancer de la vessie, qui a réduit de manière significative le stade tumoral chez les souris présentant des mutations MLL4, ce qui suggère que les mutations MLL4 pourraient être utilisées pour stratifier les patients en fonction de la sensibilité attendue aux thérapies ciblées comme le lomètrexol.

“Environ un tiers des patients atteints d'un cancer de la vessie présentent une mutation de MLL4”, a déclaré Joshua Meeks, MD 2005, Ph.D. 2003, GME 2006 2011, Edward M. Schaeffer, MD, Ph.D. Professeur d'urologie, professeur agrégé de biochimie et de génétique moléculaire et co-auteur de l'étude. “Le lomètrexol fonctionne comme le méthotrexate, qui fait partie de notre schéma de chimiothérapie pour le cancer de la vessie. Cette étude pourrait expliquer pourquoi le médicament n'est efficace que chez environ la moitié des patients.”

L'étude suggère que les mutations cytoplasmiques de MLL4 pourraient servir de biomarqueur pour améliorer la stratification des patients et les résultats du traitement, selon les auteurs.

“Le changement cytoplasmique dans MLL4 pourrait être un biomarqueur simple mais puissant pour mieux prédire la réponse aux régimes de méthotrexate. Malheureusement, il y a une pénurie de méthotrexate, il serait donc idéal de poursuivre le lométrexol dans ce contexte. Je suis incroyablement enthousiasmé par les collaborations qui rassemblent le monde- enseigner la science à notre hôpital”, a déclaré Meeks.

Les résultats pourraient également éclairer le développement de nouvelles thérapies ciblées qui rétablissent la fonction MLL4 dans différents cancers et maladies.

“Cet article représente un moyen de stratifier les patients atteints d'un cancer de la vessie en fonction de la présence de MLL4 dans le cytoplasme, et ceux qui ont MLL4 dans le cytoplasme pourraient être d'excellents candidats pour cette thérapie métabolique que nous avons identifiée”, a déclaré Shilatifard, qui est également directeur de l'Institut Simpson Querrey pour l'épigénétique et chef du programme d'épigénétique du cancer et de dynamique nucléaire au Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern.