Des assembloïdes de neurones humains cultivés en laboratoire modélisent efficacement la plasticité synaptique

L’étude des systèmes neurologiques humains repose sur la mise en place de modèles fiables et précis du fonctionnement du cerveau. Les chercheurs de St. Jude ont créé un modèle pour ce type de recherche en combinant des cellules thalamiques et des cellules corticales dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines.

Le système thalamocortical intervient dans de nombreux processus sensoriels et cognitifs, tels que la perception, l’apprentissage et la mémoire. Les chercheurs ont développé un modèle de système thalamocortical humain primitif en maintenant des masses de cellules thalamiques et corticales appelées organoïdes à proximité dans une boîte de culture.

Dans ce modèle, les neurones des deux organoïdes développent et développent des processus à longue portée (axones) qui s’étendent jusqu’à l’organoïde opposé et forment des connexions fonctionnelles (synapses). Les chercheurs ont déterminé que lorsque ces synapses sont stimulées, elles subissent un renforcement et un affaiblissement à long terme de leurs signaux électriques, ce qui est la marque de fabrique de la plasticité synaptique, un processus qui sous-tend certaines formes d’apprentissage et de mémoire.

Le nouveau modèle humain a été validé avec succès par rapport à des modèles animaux établis, démontrant les différences entre espèces dans les mécanismes sous-jacents et soulignant l’importance de modèles humains précis. Ces résultats ont été publiés cette semaine dans Rapports de cellules.

Pour étudier la fonction neuronale dans les modèles humains, les scientifiques ont toujours eu recours à des méthodes à faible résolution qui mesurent les réponses d’un groupe de neurones, car il n’existait pas de méthodes à haute résolution qui mesurent les réponses unicellulaires ou synaptiques chez l’homme. Les chercheurs de St. Jude ont voulu remédier à ce problème.

« Notre objectif n’est pas seulement d’étudier les circuits neuronaux, mais aussi de comprendre véritablement la communication entre les neurones du cerveau humain », a déclaré l’auteur correspondant Stanislav Zakharenko, docteur en médecine et Ph.D., du département de neurobiologie du développement de St. Jude. « Nous devons donc mesurer l’activité entre les neurones individuels au niveau synaptique submicronique. »

Étudier les synapses à l’échelle submicronique

La plasticité synaptique repose sur le renforcement et l’affaiblissement à long terme des synapses à mesure que notre cerveau se développe et code de nouvelles informations, mais l’échelle minuscule à laquelle cela se produit signifie que l’étude des synapses chez l’homme est un dilemme de longue date dans ce domaine.

Pour y parvenir, les chercheurs ont profité de l’essor récent de la recherche sur les organoïdes cérébraux. « La technologie a atteint un niveau tel qu’il est possible de cultiver des neurones spécifiques, comme des cellules corticales ou thalamiques », explique Zakharenko. « Une fois que les cellules ont poussé, elles s’auto-organisent en une masse appelée organoïde et commencent à développer des processus à longue portée (axones) avec des spécialisations pré- et post-synaptiques. »

Les chercheurs ont découvert que si deux types différents d’organoïdes fusionnent, ils créent un « assembleur » dans lequel les deux types de neurones continuent de se développer, s’envoient des processus l’un vers l’autre, puis commencent à communiquer.

Mais pour les chercheurs, ce n’était là qu’une première étape. « Nous avons regroupé des cellules thalamiques et corticales, et elles ont commencé à s’auto-organiser et à établir des connexions », explique Zakharenko. « Mais il se pourrait que ce soit un processus aléatoire et désorganisé. Nous devions voir si elles pouvaient présenter les caractéristiques de plasticité synaptique des synapses thalamocorticales et corticothalamiques. »

Construire un modèle précis

L’un des principaux obstacles rencontrés dans le domaine des organoïdes est la sélectivité. Il existe de nombreux types de neurones qui communiquent différemment selon les neurotransmetteurs qu’ils produisent. Les chercheurs ont utilisé un système de culture cellulaire pour sélectionner presque exclusivement (> 80 %) les neurones qui communiquent via la libération du neurotransmetteur glutamate. Cela leur a permis de mesurer de manière fiable la plasticité synaptique à l’aide d’outils électrophysiologiques à cellule unique et d’imagerie haute résolution.

Le renforcement et l’affaiblissement à long terme des connexions neuronales sont des caractéristiques de la plasticité ; à mesure que de nouveaux ponts se forment, les anciens doivent être détruits. En surveillant la transmission de la signalisation du glutamate, les chercheurs ont confirmé que les deux neurones différents reflétaient le comportement du système thalamocortical du cerveau humain et, surtout, recontextualisaient ce qui avait été modélisé auparavant.

« Nous avons découvert que nous pouvions appliquer les mêmes modèles de stimulation que ceux appliqués à d’autres modèles animaux et les assembloïdes ont fait la même chose, mais avec un mécanisme légèrement différent », a souligné Zakharenko.

Bien qu’aucun modèle ne puisse à lui seul donner une idée complète de la situation, l’ajout de tels organoïdes et assembloïdes à la boîte à outils de la recherche neurologique est une aubaine pour ce domaine. Le modèle assembloïde thalamocortical, par exemple, présente un potentiel énorme dans l’étude des troubles neurologiques ou psychiatriques.

« Nous savons que des déficits thalamocorticaux surviennent dans la schizophrénie, l’autisme et d’autres troubles psychiatriques. En théorie, nous pouvons donc extraire des cellules d’un patient ou introduire une mutation provoquant une maladie dans des cellules humaines saines et générer un modèle assembloïde d’une maladie particulière », a déclaré Zakharenko. « Avec ce modèle, nous pouvons ensuite étudier la plasticité synaptique comme conséquence de la mutation connue. »