Des chercheurs font progresser la compréhension d’une enzyme clé de la maladie cœliaque

La maladie cœliaque touche environ une personne sur cent dans le monde, et les personnes atteintes de cette maladie auto-immune n’ont d’autre choix que de suivre un régime sans gluten pour toujours. À l’heure actuelle, les médecins n’ont aucun autre moyen de traiter la maladie.

Désormais, les personnes à la recherche d’un traitement pourraient bénéficier d’un coup de pouce : une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Stanford et de la Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL) du Laboratoire national d’accélérateur SLAC du Département américain de l’énergie a révélé des détails inédits sur une enzyme clé à l’origine de la maladie. L’étude a été publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences.

Les scientifiques spécialistes de la maladie cœliaque savent depuis plusieurs années que l’enzyme en question, la transglutiminase 2 (TG2), peut déclencher une réponse immunitaire en présence de gluten et d’ions calcium, ce qui conduit l’organisme à attaquer ses propres tissus intestinaux. Ce qui est moins clair, c’est le fonctionnement exact de la TG2 et la meilleure façon de la cibler avec des médicaments, en partie parce que les scientifiques n’ont qu’une compréhension limitée de la structure de l’enzyme. Des études antérieures ont cartographié l’état inactif, « fermé », et l’état actif, « ouvert », de la TG2, mais la façon dont elle passe de l’un à l’autre ou ce qui se passe entre-temps reste flou.

Pour résoudre ce problème, Angele Sewa, étudiante diplômée en chimie et biochimie dans le laboratoire du chimiste Chaitan Khosla de Stanford et membre du programme de formation à l’interface chimie/biologie Sarafan ChEM-H, et Harrison Besser, étudiant au programme de formation des scientifiques médicaux de Stanford, ont d’abord travaillé à la création de complexes de TG2, d’ions calcium et de substances de type gluten qui pourraient révéler plus en détail le fonctionnement de TG2. Sewa a ensuite fait croître des cristaux de ces complexes et a travaillé avec Irimpan Mathews, scientifique en chef du SSRL, pour comprendre leurs structures à l’aide de la cristallographie macromoléculaire aux rayons X.

L’effort a été un succès : plusieurs des mélanges de cristallisation mis au point par l’équipe ont capturé TG2 dans un état intermédiaire jusqu’alors inobservé entre ses états actif et inactif. L’analyse de la structure de cet état intermédiaire, ont écrit les chercheurs, a révélé une multitude de détails sur la façon dont TG2 interagit avec le gluten et le calcium, aidant à donner un sens aux résultats précédents sur le comportement de TG2 ainsi qu’à identifier des sites spécifiques au sein de TG2 qui jouent un rôle clé dans son activité.

Alors que les chercheurs développent déjà des médicaments ciblant TG2 pour la maladie cœliaque et une autre maladie liée à TG2, la fibrose pulmonaire idiopathique, « cette étude fournit des informations structurelles et mécanistiques fondamentalement nouvelles sur la manière dont fonctionnent les médicaments inhibiteurs de TG2 », a déclaré Khosla. « Ces informations peuvent être utilisées pour créer de meilleurs médicaments contre cette cible. »