Le secret du contrôle des sécrétions inflammatoires par les cellules endormies

Des scientifiques de Sanford Burnham Prebys et de l’Institut d’immunologie de La Jolla ont révélé un nouveau secret concernant la sénescence, un état cellulaire similaire au sommeil qui est plus susceptible d’affecter les cellules âgées. Cet état de somnolence est connu pour être bénéfique pour la santé dans certaines conditions, mais peut également causer des dommages collatéraux.

« La sénescence n’est pas entièrement néfaste », a déclaré Peter D. Adams, Ph. D., directeur du programme de génome et d’épigénétique du cancer à Sanford Burnham Prebys et auteur principal de la nouvelle étude. « Il s’agit d’un mécanisme de suppression tumorale qui prévient le cancer en bloquant la prolifération de cellules potentiellement cancéreuses. »

« Il participe également à l’orchestration de la réponse de cicatrisation des plaies », a ajouté Nirmalya Dasgupta, Ph.D., professeur à l’Institut d’immunologie de La Jolla, ancien associé postdoctoral dans le laboratoire d’Adams et premier auteur de l’étude. « Grâce à sa fonction inflammatoire, il peut contrôler la réparation des tissus et la cicatrisation des plaies. »

Cependant, la sénescence peut être une arme à double tranchant, avec l’âge et la diminution de l’efficacité du système immunitaire à éliminer les cellules sénescentes. Lorsque ces cellules endormies s’accumulent à des niveaux malsains, elles peuvent empêcher les tissus vieillissants de se régénérer correctement.

« En plus de ne plus croître ni proliférer, l’autre caractéristique des cellules sénescentes est qu’elles possèdent ce programme inflammatoire qui les amène à sécréter des molécules inflammatoires », a déclaré Adams.

Une sécrétion excessive de ces molécules peut contribuer à une inflammation chronique dans l’organisme. Cette inflammation généralisée, appelée « inflammaging », a été associée à de nombreuses maladies liées à l’âge, telles que la polyarthrite rhumatoïde, les maladies du foie, l’athérosclérose, la perte musculaire (sarcopénie) et le cancer.

Adams, Dasgupta et leurs collaborateurs ont publié des résultats dans Cellule moléculairedécrivant un nouveau lien entre l’inflammation causée par les cellules sénescentes et une protéine impliquée dans le processus d’enroulement de six pieds d’ADN suffisamment serré pour s’insérer dans le centre nucléaire des cellules.

Les scientifiques ont défini comment cette protéine influence l’augmentation de l’inflammation lorsque nos cellules entrent en état de sommeil. En détaillant ce processus, les auteurs ont peut-être découvert une nouvelle opportunité de trouver des médicaments qui peuvent favoriser un vieillissement sain en prévenant ou en réduisant l’inflammation chronique due à l’accumulation excessive de cellules sénescentes à mesure que nous vieillissons.

L’équipe de recherche a commencé par modifier les cellules pour désactiver le gène contenant les codes de la protéine HIRA, l’un des chaperons d’histones responsables de la construction de bobines d’histones utilisées pour maintenir l’ADN comme un fil.

Ils ont également fait taire le gène de la protéine de la leucémie promyélocytaire (PML), qui, lorsqu’elle est contenue dans de minuscules sphères denses appelées corps nucléaires, sert de point d’ancrage et d’organisation à de nombreuses protéines impliquées dans une grande variété de fonctions, notamment la réplication de copies complètes de l’ADN pendant la croissance cellulaire et la transcription de l’ADN en ARN pendant la construction de nouvelles protéines. Les scientifiques ont ensuite forcé les cellules à devenir sénescentes et ont comparé les cellules modifiées à des cellules sénescentes normales.

L’absence de HIRA et de PML dans les cellules modifiées n’a pas inversé le manque de croissance et de prolifération des cellules endormies. Les deux protéines se sont avérées nécessaires pour que les cellules commencent à émettre les molécules inflammatoires qui peuvent conduire à l’inflammation, connue sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

« Une école de pensée est que nous devrions éliminer les cellules sénescentes pour favoriser un vieillissement plus sain », a déclaré Dasgupta. « Une autre opinion est que la sénescence a joué un rôle tout au long de l’évolution, donc son élimination pourrait être néfaste. Selon ce point de vue, réduire l’inflammation due à la SASP pourrait être plus utile et moins risqué, il est donc essentiel d’en savoir plus sur ses causes. »

L’équipe de recherche a poursuivi ses recherches avec des expériences supplémentaires qui ont démontré que HIRA devait migrer vers les corps nucléaires PML pour que les cellules sénescentes entrent dans leur état inflammatoire. Les scientifiques ont également découvert que HIRA était essentiel pour activer la voie des signaux cellulaires considérée comme la principale voie par laquelle les cellules sénescentes commencent à expulser les molécules inflammatoires.

De plus, l’équipe a découvert un nouveau comportement de HIRA dans le cytoplasme gélatineux qui occupe l’espace dans la cellule entre la membrane et le noyau. HIRA interagit physiquement avec une protéine appelée p62 qui réduit la sécrétion de molécules inflammatoires.

« Grâce à ces résultats, nous avons défini une nouvelle voie et de nouveaux acteurs dans le processus qui déclenche le programme inflammatoire des cellules sénescentes », a déclaré Adams. « Ces connaissances offrent de nouvelles possibilités pour essayer de trouver de nouveaux médicaments pour inhiber ce processus. »

Adams a déclaré que l’équipe poursuivra ces recherches en collaborant avec l’équipe du Conrad Prebys Center for Chemical Genomics (Prebys Center) de Sanford Burnham Prebys pour identifier les petites molécules qui ciblent la voie nouvellement définie. Le Prebys Center est un centre complet de découverte de médicaments et de biologie chimique.

Outre la découverte de nouveaux médicaments, il pourrait être possible de réutiliser des médicaments existants. Dasgupta a déclaré qu’au moins quatre médicaments actuellement en cours d’essais cliniques sur le cancer pourraient être efficaces pour empêcher le transport de HIRA vers les corps nucléaires PML. Ce déplacement par HIRA s’est avéré nécessaire pour que les cellules sénescentes sécrètent des molécules inflammatoires, ce qui a permis de désigner les médicaments capables de stopper la localisation de HIRA vers les corps nucléaires PML comme candidats à de futures recherches sur les traitements du vieillissement en bonne santé.

« Nos résultats contribueront également à accélérer le travail du Consortium SenNet alors que nous continuons à développer une carte détaillée de l’emplacement de ces cellules sénescentes et de leur apparence », note Adams.

Adams codirige le San Diego Tissue Mapping Center au sein du Cellular Senescence Network (SenNet) Consortium, un vaste réseau de laboratoires et d’instituts de recherche américains.

« Avec nos partenaires du consortium, nous voulons savoir à quoi ressemblent les cellules sénescentes au niveau moléculaire », a déclaré Adams. « Nous recherchons les programmes d’expression génétique et les voies de signalisation qui sont activés dans ces cellules, dans différents types de cellules et différents tissus. Avec Nirmalya et son équipe, nous avons désormais découvert une autre pièce du puzzle plus vaste que nous sommes en train de reconstituer. L’élaboration d’une carte complète de la sénescence nous permettra de mieux cibler les cellules sénescentes avec des traitements pour favoriser un vieillissement en bonne santé. »