Une nouvelle étude relie les différences courantes de l’ADN à des conditions neurodéveloppementales rares et inexpliquées

La combinaison de différences communes dans l’ADN peut aider à expliquer pourquoi certaines personnes souffrent d’une maladie cérébrale neurodéveloppementale rare sans qu’une mutation génétique spécifique et unique ne la provoque.

Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs ont examiné les données de milliers d’enfants atteints de maladies neurodéveloppementales rares et de leurs parents pour étudier comment les différences courantes d’ADN contribuent à ces conditions.

L’étude, publiée dans Naturea prolongé une étude réalisée en 2018 par le même groupe montrant que même si leur rôle global est faible, des différences génétiques communes peuvent aider à expliquer pourquoi certaines personnes souffrent d’une maladie neurodéveloppementale. Plus précisément, ces différences communes dans l’ADN se chevauchent avec celles qui sont plus susceptibles d’être trouvées chez les personnes touchées par des maladies à apparition tardive, telles que la dépression et la schizophrénie.

En outre, cette nouvelle étude a révélé que des différences génétiques communes, lorsqu’elles sont présentes chez les parents, peuvent affecter le risque que leur enfant développe une maladie neurodéveloppementale, même si l’enfant n’hérite pas directement de ces différences génétiques. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre cela.

Dans l’ensemble, cette étude nous rapproche de la compréhension de la manière dont différents facteurs génétiques et environnementaux peuvent agir ensemble pour provoquer des troubles du développement neurologique. À plus long terme, ces résultats pourraient aider les familles et les médecins à mieux comprendre, diagnostiquer et gérer ces affections, et à prédire le risque que les parents aient un deuxième enfant atteint.

Les conditions neurodéveloppementales rares, celles observées chez moins de 1 pour cent des personnes, affectent la croissance et le développement du cerveau pendant l’enfance et peuvent entraîner des difficultés d’apprentissage et d’autres conditions telles qu’une petite taille de tête ou des convulsions.

Chez environ la moitié des personnes atteintes de troubles du développement neurologique, la cause est une modification unique et rare de l’ADN dans l’une ou les deux copies d’un gène qui joue un rôle essentiel dans le développement du cerveau. Si les chercheurs parviennent à identifier le changement génétique, parfois appelé variante, on parle alors de diagnostic génétique.

De nombreux patients atteints de maladies neurodéveloppementales rares n’ont actuellement pas de diagnostic génétique, et des études de recherche en cours telles que le projet 100 000 Genomes et l’étude Deciphering Developmental Disorders (DDD) tentent de changer cela et de comprendre d’autres causes de ces conditions.

Dans certains cas, il se peut qu’il n’y ait pas une seule mutation génétique à l’origine de la maladie. Il pourrait s’agir plutôt d’une interaction complexe entre différents types de facteurs génétiques et environnementaux. Mieux comprendre tous les facteurs impliqués, y compris le rôle des différences génétiques communes, peut aider à donner une vision plus éclairée des raisons pour lesquelles ces conditions se développent.

Dans cette étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et des collaborateurs ont analysé les données de l’étude DDD et du projet 100 000 Genomes, qui incluent des personnes atteintes de maladies neurodéveloppementales et leurs parents,4 ainsi que des milliers de personnes sans maladies cérébrales rares. Cela a donné un ensemble de données combiné de plus de 40 000 personnes basées au Royaume-Uni.

Les chercheurs ont découvert que les personnes souffrant de troubles du développement neurologique, mais sans diagnostic génétique, présentaient un nombre plus élevé de différences communes dans l’ADN associées à une capacité cognitive réduite et à des maladies cérébrales d’apparition plus tardive que celles ayant un diagnostic génétique. Les résultats soutiennent un « modèle de seuil de responsabilité » dans lequel différents types de différences d’ADN, à la fois rares et courantes, en plus des facteurs environnementaux contribuent collectivement au risque de développer des conditions neurodéveloppementales.

Cette étude estime que les différences communes dans l’ADN expliquent de manière cumulative environ 10 % des raisons pour lesquelles certaines personnes développent une maladie neurodéveloppementale, mais pas d’autres. Dans l’ensemble, les multiples différences communes dans l’ADN n’ont qu’un faible effet sur le risque de développer une maladie neurodéveloppementale rare et ne peuvent pas être utilisées pour prédire avec précision qui pourrait être affecté.

Ces différences communes dans l’ADN se chevauchent avec celles observées chez les personnes qui développent des problèmes de santé mentale à apparition tardive, comme la dépression et la schizophrénie, aidant ainsi à informer les chercheurs sur l’interaction entre la génétique et la santé mentale.

Certaines différences dans l’ADN se sont également révélées plus fréquentes chez les personnes qui obtiennent des scores inférieurs aux tests de processus mentaux, notamment la mémoire et les capacités de résolution de problèmes, et qui passent moins de temps dans l’éducation formelle. Cependant, les chercheurs montrent que les différences d’ADN liées aux résultats des tests cognitifs et à l’éducation n’affectent pas directement le risque qu’un enfant développe une maladie neurodéveloppementale.

“Notre recherche suggère que les différences héréditaires communes de l’ADN associées à des maladies neurodéveloppementales rares se chevauchent également avec celles liées à des problèmes de santé à un stade ultérieur. Ces informations élargissent notre compréhension de la manière dont la génétique influence une gamme de résultats en matière de santé”, a déclaré le Dr Emilie Wigdor, co- premier auteur auparavant au Wellcome Sanger Institute, maintenant à l’Université d’Oxford.

“Nous avons constaté que les différences communes d’ADN chez les parents, même lorsqu’elles ne sont pas transmises à leur enfant, pourraient toujours influencer le risque de l’enfant de développer une maladie neurodéveloppementale rare, bien que cela doive être confirmé à l’avenir avec de nouveaux ensembles de données et de nouvelles méthodes. Si cela est confirmé, de futures recherches pourrait explorer comment ces effets sont influencés par l’environnement familial et d’autres facteurs de risque pertinents », a déclaré le Dr Qinqin Huang, co-premier auteur du Wellcome Sanger Institute.

“Alors qu’ils se préparaient à publier ces résultats, l’équipe d’étude souhaitait intégrer les commentaires des parents dont les enfants souffrent de problèmes de développement neurologique. Certaines des questions explorées dans cet article sont sensibles et peuvent être difficiles à entendre pour les familles ; nous étions capable de donner des conseils sur la meilleure façon d’expliquer les résultats aux personnes qui partagent notre expérience vécue.

“Je suis reconnaissant envers l’équipe pour cette opportunité, qui, je crois, a été bénéfique tant pour les chercheurs que pour la communauté des patients, et j’espère que de telles collaborations deviendront plus courantes à l’avenir”, a déclaré Jillian Hastings Ward, MBE, représentante des patients et ancien président du panel de participants de Genomics England.

“Il est important que nous comprenions la cause des troubles neurodéveloppementaux chez tous les patients, pas seulement ceux avec un diagnostic monogénique clair. Bien que nous ayons constaté que les différences communes d’ADN ne jouent qu’un petit rôle dans le développement de ces conditions, cette étude donne une vision plus éclairée de la manière dont les différents types de différences dans l’ADN interagissent pour les provoquer.

“À l’avenir, la recherche à ce sujet pourrait éventuellement aider à donner aux familles plus d’informations sur leurs chances d’avoir un autre enfant affecté, et pourrait éventuellement contribuer à éclairer les stratégies visant à améliorer les résultats pour les enfants. Cette recherche met également en évidence comment la recherche génétique à grande échelle peut donner de nouvelles informations et nous sommes extrêmement reconnaissants envers les familles pour leur participation et leur engagement car sans elles, cette recherche ne serait pas possible », a déclaré le Dr Hilary Martin, auteur principal du Wellcome Sanger Institute.