Des chercheurs pionniers dans la thérapie génique non invasive pour les troubles cérébraux

Une nouvelle méthode développée par une équipe de recherche dirigée par Jerzy Szablowski de l’Université Rice offre de l’espoir pour traiter les troubles cérébraux par thérapie génique. Cette approche innovante pourrait transformer les traitements des maladies héréditaires et des problèmes de santé mentale en ciblant des régions spécifiques du cerveau avec une précision nouvelle. Les travaux des chercheurs ont été publiés dans Communication sur la nature.

La thérapie génique peut potentiellement corriger des défauts génétiques, mais l’administration de gènes thérapeutiques au cerveau pose des défis importants. Les méthodes non invasives traditionnelles manquent d’efficacité, ciblent l’ensemble du cerveau plutôt que uniquement les régions malades et peuvent affecter les tissus sains, entraînant une toxicité potentielle.

« Une alternative couramment utilisée consiste à percer un trou dans le crâne et à insérer une aiguille dans le cerveau, mais cette chirurgie est invasive et comporte ses propres risques », a déclaré Szablowski, professeur adjoint de bio-ingénierie.

L’équipe de recherche a développé un processus qui permet aux vecteurs, ou outils utilisés pour introduire le matériel génétique dans les cellules cérébrales, de pénétrer dans des régions ciblées tout en empêchant les cellules de saigner. La technique consiste à injecter des vecteurs de transmission de gènes modifiés dans la circulation sanguine, leur permettant de pénétrer dans le cerveau.

Certains vecteurs utilisés par les cliniques, appelés vecteurs viraux adéno-associés (AAV), peuvent pénétrer dans le cerveau après un traitement par ultrasons focalisés, mais ils ont tendance à pénétrer dans le cerveau avec une efficacité limitée et à transduire de nombreux autres tissus du corps. Les chercheurs ont modifié les AAV pour leur permettre d’avancer plus efficacement.

Les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’en modifiant l’enveloppe du vecteur, ils pourraient trouver des séquences protéiques entraînant une amélioration de l’administration au cerveau, mais uniquement dans les régions stimulées par les ultrasons. De plus, ils ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient localiser des vecteurs capables de réduire simultanément la transduction du foie, qui est l’une des principales cibles des vecteurs courants de délivrance de gènes et l’une des plus grandes sources de toxicité dans les thérapies géniques.

“Pour identifier les meilleurs vecteurs, nous avons injecté 1,3 milliard de variantes à des souris”, a déclaré Richard Li, l’auteur principal de l’étude. Les chercheurs ont ensuite stimulé des régions spécifiques du cerveau avec des ultrasons pour permettre l’administration dans ces régions spécifiques du cerveau.

“En extrayant les vecteurs qui ont pénétré dans le cerveau, nous avons découvert des milliers de candidats prometteurs”, a déclaré Li.

Grâce à des tests rigoureux, les chercheurs ont identifié plusieurs vecteurs démontrant une meilleure transmission cérébrale et un ciblage hépatique minimisé.

L’ingénierie des vecteurs de thérapie génique est réalisée depuis des années, avec des résultats prometteurs susceptibles de traiter des troubles affectant l’ensemble du cerveau, selon Szablowski. “Ce travail est la première fois que des vecteurs techniques et une administration d’ultrasons focalisés sont combinés”, a-t-il déclaré.

La nouvelle méthode présente une manière non invasive de transmettre des gènes à des sites cérébraux spécifiques, ce qui la rend particulièrement adaptée au traitement des troubles qui surviennent dans des zones spécifiques du cerveau, tels que les troubles psychiatriques. Les recherches de l’équipe ont montré que la combinaison des ultrasons avec des vecteurs modifiés améliorait la spécificité de l’administration cérébrale par rapport au foie d’environ 1 000 fois par rapport aux AAV utilisés en clinique sans traitement par ultrasons focalisés.

“Il s’agit d’une amélioration importante car une transduction hépatique plus élevée peut limiter la toxicité”, a déclaré Szablowski. “Et l’efficacité améliorée de l’administration cérébrale signifie que des doses plus faibles de vecteurs sont nécessaires, réduisant potentiellement le coût de la thérapie génique.”