La nouvelle technologie moléculaire cible les tumeurs et fait simultanément arbitre deux gènes de cancer «non à préjudice»

Les chercheurs complets du Cancer Center de l’Université de Caroline du Nord ont développé une molécule “deux en un” qui peut simultanément désactiver deux gènes notoirement difficiles à cibler le cancer, KRAS et MYC, ainsi que délivrer directement des médicaments à des tumeurs qui expriment ces gènes. Cette avancée tient une promesse particulière pour le traitement des cancers qui ont été historiquement difficiles à traiter.

La nouvelle technologie intègre de nouvelles compositions de molécules d’ARNi inversées qui ont montré une capacité marquée à co-siler les KRAS mutés et à surexprimer MYC. L’interférence de l’ARN (ARNi) est un processus cellulaire qui utilise de petits ARN interférencés (siRNA) pour désactiver sélectivement ou silence, les gènes mutés. La co-silencieux a entraîné une amélioration jusqu’à 40 fois de l’inhibition de la viabilité des cellules cancéreuses par rapport à l’utilisation de siRNA individuels.

Les résultats du laboratoire ont été publiés dans le Journal of Clinical Investigation le 31 juillet.

“Le ciblage de deux gènes cancérigènes en même temps est apparenté à trancher les deux talons d’Achille du cancer, ce qui a un énorme potentiel”, a déclaré Chad V. Pecot, MD, auteur correspondant de l’article, professeur de médecine à l’UNC School of Medicine. “Notre molécule inversée établit une preuve de concept pour le double silence de KRAS et MYC dans le cancer et constitue une stratégie moléculaire innovante pour le co-ciblage non seulement ces deux gènes, mais deux gènes d’intérêt, qui ont des implications générales.”

KRAS et MYC mutés peuvent travailler ensemble pour promouvoir et maintenir un développement tumoral agressif à travers plusieurs mécanismes, notamment la stimulation de l’inflammation, l’activation des voies de survie des cellules cancéreuses et la suppression de la mort des cellules cancéreuses.

Les mutations KRAS sont présentes dans près de 25% de tous les cancers humains, et ils se produisent fréquemment dans certains des types de tumeurs les plus répandus. MYC est également considéré comme un gène critique lié au cancer et est dysfonctionnel dans environ 50 à 70% des cancers. Plusieurs études ont montré que l’inactivation du MYC peut inhiber considérablement le développement tumoral, ce qui en fait un co-cible thérapeutique très attrayant.

“MYC semble être une cible presque aussi importante que KRAS, mais il n’y a toujours pas de médicaments réussis capables de cibler MYC”, a déclaré Pecot, co-leader du programme thérapeutique Cancer de l’UNC Lineberger et directeur du Centre de découverte de l’ARN de l’UNC. “Notre étude est l’une des premières à caractériser profondément les implications thérapeutiques de cibler les deux gènes en même temps. Nous avons également fait la première molécule” deux en un “capable de faire taire les protéines KRAS et MYC.”

Étant donné que la plupart des cancers dépendent de plusieurs mutations génétiques, ou moteurs, pour la survie, cette technologie est particulièrement précieuse pour cibler deux moteurs clés à la fois. Il tient une promesse particulière lorsque les deux cibles, comme MYC et KRAS, sont essentielles à la capacité de la cellule cancéreuse à rester en vie, mais ont historiquement été difficiles à traiter avec des médicaments. PECOT a noté que les caractéristiques uniques de leur conception permettent de commencer à explorer la capacité de faire taire trois cibles à la fois. “Les opportunités sont vastes”, dit-il.

Cette découverte s’appuie sur une découverte connexe du laboratoire de Pecot publié dans Cellule cancéreuse En juin, qui a décrit un mécanisme d’administration de médicaments ciblé pour une variante KRAS spécifique connue sous le nom de KRAS G12V. Maintenant, Pecot et ses collègues ont développé une molécule de silençage d’ARN capable de fermer toutes les mutations KRAS trouvées dans le cancer.

Bien que cette approche plus large soit moins spécifique que la méthode précédente ciblée par KRAS G12V, il a le potentiel de traiter un groupe beaucoup plus important de patients, y compris ceux avec les mutations KRAS les plus courantes trouvées dans les cancers pulmonaires, colorectaux et pancréatiques. Ensemble, ces cancers devraient représenter près d’un demi-million de nouveaux cas aux États-Unis cette année, selon l’American Cancer Society.

“Dans l’ensemble, c’est un autre bel exemple de thérapeutique de l’ARN fait à l’UNC dans le cadre du centre de découverte d’ARN”, a déclaré Pecot. “Ces avancées pourraient apporter un réel espoir aux patients atteints de cancers liés à KRAS.”