Le précurseur d’ubiquitine négligé favorise la résistance et la longévité des contraintes cellulaires

Des chercheurs de l’Université de Cologne et de Heinrich Heine University Düsseldorf ont identifié une nouvelle forme d’ubiquitine dédiée à la protéostase et au vieillissement sain. Ils montrent que le CXUB (ubiquitine étendu en C-terminale) est nécessaire et suffisant pour surmonter le stress, une découverte qui ouvre de nouvelles voies pour le traitement du cancer et des maladies liées au vieillissement.

L’étude, «Un précurseur d’ubiquitine avec une extension C-terminale favorise la protéostase et la longévité» est publiée dans Cellule moléculaire et était dirigé par le Dr Mafalda Escobar-Henriques (Institute for Genetics and Cecad Cluster of Excellence on Aging Research, University of Cologne) et le professeur Dr. Andreas Reichert (Institut de biochimie et biologie moléculaire I, Heinrich Heine University Düsseldorf).

L’ubiquitine est une petite protéine avec de nombreuses fonctions biologiques essentielles. En particulier, il surveille d’autres protéines pour détecter si elles sont endommagées ou non correctement. Si tel est le cas, cela les fait pour la destruction. Ce processus est essentiel pour restaurer et maintenir la protéostase (homéostasie des protéines) dans les situations de la maladie et pour le temps avec précision de la division cellulaire dans des cellules saines.

Les médicaments actuellement utilisés ciblant l’ubiquitine lui-même ou dans les machines de dégradation peuvent être très efficaces dans le traitement du cancer, mais sont également livrés avec des effets secondaires importants, y compris les problèmes gastro-intestinaux, les lésions nerveuses, la fatigue, les problèmes cardiovasculaires, etc.

Les équipes de recherche des deux universités ont découvert qu’en réponse au stress, les cellules de la levure de Baker S. cerevisiae et du nématode C. elegans engagent une forme de précurseur d’ubiquitine unique qui a été observée comme essentielle à la survie des deux organismes. Ce précurseur d’ubiquitine, CXUB, est universellement présent dans tous les organismes eucaryotes, mais jusqu’à présent, il a été largement négligé et supposé inactif.

Pour comprendre le rôle unique de CXUB, les chercheurs l’ont comparé à l’ubiquitine standard et ont découvert que seul le CXUB est capable d’amplifier le marquage d’ubiquitine sur d’autres protéines anormales, augmentant considérablement leur destruction. Sous le stress, le CXUB passe d’un précurseur à une molécule active qui est incorporé dans les protéines défectueuses, mais n’interfère pas avec les fonctions d’entretien ménager de l’ubiquitine dans les cellules saines. Cela lui permet de soutenir la régénération saine de l’organisme.

“Cette stratégie de défense très simple et rapide permet aux cellules de cibler spécifiquement les agrégats de protéines nocifs ou des mitochondries endommagées.

Comme CXUB est commun à tous les organismes complexes, l’équipe de recherche estime que la fonction fonctionne également chez l’homme.

“Cette découverte est susceptible d’ouvrir de nouvelles opportunités très excitantes dans les domaines du vieillissement et des maladies associées à l’âge, car le ciblage spécifiquement du CXUB a le potentiel d’améliorer considérablement les thérapies actuelles contre le cancer et les maladies neurodégénératives en réduisant leurs effets secondaires”, a ajouté le chercheur principal Escobar-Henriques.

Étant donné que CXUB a pu résoudre tous les stress auxquels les cellules de levure ont été exposées dans le laboratoire, l’équipe de recherche estime que cela pourrait également être le cas pour les maladies associées à l’âge liées aux défauts de protéostase, comme le cancer et les maladies neurodégénératives. Des recherches supplémentaires sont prévues pour tester l’importance du CXUB pour ces cibles.

Les auteurs ont utilisé une combinaison de techniques de protéomique, de microscopie et de biochimie de pointe, principalement grâce aux installations de la grappe de CECAD d’excellence sur la recherche sur le vieillissement. Cette nouvelle découverte de la façon dont les cellules gèrent le stress ont été possibles grâce à un effort de collaboration très fructueux de divers laboratoires dans les universités de Cologne et Düsseldorf.