Des chercheurs découvrent de nouvelles cibles pour les cancers du sein résistants aux traitements standards
Les chercheurs du MUSC Hollings Cancer Center pensent que certains médicaments déjà approuvés par la FDA ou actuellement en cours d’essais cliniques pourraient être réutilisés pour certaines patientes atteintes d’un cancer du sein dont le cancer est devenu résistant aux thérapies standard.
Ozgur Sahin, Ph.D., professeur et titulaire de la chaire SmartState Endowed au Département de biochimie et de biologie moléculaire, a dirigé la recherche, publiée le 2 novembre dans Communications naturelles.
La recherche a commencé comme une enquête sur la résistance du cancer au tamoxifène, mais s’est développée à mesure que les questions de recherche ouvraient de nouvelles voies, englobant d’autres thérapies hormonales et des inhibiteurs de CDK4/6.
Le résultat est une nouvelle explication de la raison pour laquelle certaines thérapies largement utilisées fonctionnent. En comprenant mieux comment ces thérapies courantes fonctionnent réellement, les chercheurs peuvent formuler de nouvelles thérapies pour réagir lorsqu’elles cessent de fonctionner.
Christina Annunziata, MD, Ph.D., vice-présidente principale pour la science de la découverte extra-muros à l’American Cancer Society, a salué le travail.
« L’American Cancer Society est fière de soutenir les recherches du Dr Sahin visant à vaincre la résistance au traitement dans le cancer du sein ER-positif. Cette étude souligne son approche novatrice pour comprendre les mécanismes moléculaires de résistance sous-jacents à la récidive métastatique ; à ce titre, ses recherches contribuent à faire avancer notre mission. pour garantir que chacun ait la possibilité de prévenir, détecter, traiter et survivre au cancer », a-t-elle déclaré.
Sahin s’est concentré sur le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs, ou ER-positifs. Le cancer du sein ER-positif, qui représente environ 75 % de tous les cas de cancer du sein, utilise les œstrogènes pour se développer. Les femmes atteintes d’un cancer du sein ER-positif peuvent utiliser un traitement hormonal après la chirurgie pour empêcher la récidive du cancer ou, si le cancer s’est déjà propagé, elles peuvent l’utiliser pour ralentir ou arrêter sa propagation. Les inhibiteurs de CDK4/6, thérapies ciblées qui empêchent la multiplication des cellules cancéreuses, peuvent être utilisés en même temps ou après l’hormonothérapie, selon le diagnostic spécifique.
Cependant, certains patients peuvent constater que leur cancer développe une résistance à l’hormonothérapie et aux inhibiteurs de CDK4/6.
“Ce que nous voulions faire dans cette étude était d’identifier la question initiale de savoir comment ces thérapies fonctionnent et pourquoi elles ne fonctionnent pas lorsque les patients développent une résistance. Et la troisième chose est : comment pouvons-nous les faire fonctionner à nouveau ?” dit Sahin.
Les médicaments contre le cancer sont globalement divisés en deux catégories en fonction de leur mode d’action. Les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses et les médicaments cytostatiques ralentissent ou empêchent la croissance du cancer.
L’hormonothérapie a été classée comme cytostatique car elle bloque les récepteurs des œstrogènes, mais Sahin a déclaré que son équipe a découvert un nouveau mécanisme par lequel l’hormonothérapie, également appelée thérapie endocrinienne, agit.
“Ce que nous montrons ici, c’est qu’ils induisent en réalité des dommages à l’ADN comme les agents de chimiothérapie”, a-t-il déclaré. “C’est tellement surprenant et intriguant parce que nous avons découvert que ces thérapies endocriniennes et ces inhibiteurs de CDK4/6 induisent des dommages à l’ADN avec inhibition de la recombinaison homologue, conduisant au piégeage toxique de la PARP et à la mort cellulaire.” La recombinaison est un processus par lequel des morceaux d’ADN sont brisés et recombinés pour produire de nouvelles combinaisons. PARP est une protéine clé impliquée dans la réparation de l’ADN.
“Et comme la PARP est piégée dans la chromatine, la transcription (le processus de copie des instructions d’un gène sur l’ARN messager afin de construire des protéines) ne peut pas avoir lieu. Cela va au-delà du blocage connu de la transcription dépendante des récepteurs des œstrogènes par les thérapies endocriniennes”, dit-il. expliqué.
“Nous montrons que cela se produit parce que lorsque nous administrons les thérapies standard, elles induisent une AMP cyclique”, a ajouté Ozge Saatci, étudiant diplômé du Sahin Lab et premier auteur de l’article. “Ce sont des seconds messagers dans les cellules. Ce sont de petites molécules et elles ont de nombreuses fonctions, mais comme ces thérapies standards conduisent à l’accumulation d’AMP cyclique, elles génèrent des espèces réactives de l’oxygène, ce qui entraîne des dommages à l’ADN. “.
Sahin a ajouté que lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes à l’hormonothérapie, ce qui se produit en réalité, c’est que le cancer devient moins dépendant des œstrogènes pour se développer. Au lieu de cela, il se tourne vers d’autres molécules comme le facteur de croissance épidermique, ou EGF.
L’équipe de Sahin a montré que le ciblage des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la phosphodiestérase ou l’utilisation d’inhibiteurs de PARP permettraient de vaincre la résistance du cancer aux thérapies standards.
“La chose la plus importante ici est qu’il existe des inhibiteurs pour ces trois maladies qui sont soit approuvés par la FDA pour différents cancers, soit en cours d’essais cliniques pour d’autres maladies non cancéreuses”, a déclaré Sahin.
Par exemple, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4D fait l’objet d’essais cliniques pour le syndrome du X fragile, une maladie génétique qui provoque des retards de développement et des déficiences intellectuelles, en particulier chez les garçons. Un autre essai clinique teste les inhibiteurs de PARP en association avec des inhibiteurs endocriniens et CDK 4/6. Cependant, Sahin a noté que l’essai cible les patients présentant des mutations BRCA et que les recherches de son équipe indiquent que les inhibiteurs de PARP pourraient également fonctionner pour les patients sans mutations BRCA.
Plus d’information:
Ozge Saatci et al, Le piégeage toxique du PARP sur les dommages à l’ADN induits par l’AMPc rétablit l’efficacité de la thérapie endocrinienne et des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein ER+ réfractaire au traitement, Communications naturelles(2023). DOI : 10.1038/s41467-023-42736-y
Fourni par l’Université médicale de Caroline du Sud
Citation: Des chercheurs découvrent de nouvelles cibles pour les cancers du sein résistants aux thérapies standards (2 novembre 2023) récupéré le 2 novembre 2023 sur
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