Comment les cellules nerveuses résilientes se battent contre la démence

Une équipe de recherche UCL a trouvé des indices sur les raisons pour lesquelles certaines cellules nerveuses meurent dans la démence et non d’autres, à travers une nouvelle étude aux mouches des fruits. L’étude, publiée dans Rapports cellulairesaide à répondre à l’une des plus grandes questions de la recherche sur la démence, ce qui est crucial pour trouver de nouveaux traitements pour ralentir ou empêcher la maladie de se développer.

Les chercheurs ont examiné pourquoi certaines cellules nerveuses dans le cerveau des mouches des fruits sont résistantes aux processus pathologiques qui provoquent la démence frontotemporale (FTD) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez l’homme, tandis que d’autres sont plus vulnérables.

L’auteur principal, le Dr Teresa Niccoli (UCL Institute of Healthy Aging, UCL Biosciences) a déclaré: “Dans la démence, nous voyons que certaines parties du cerveau sont affectées et non d’autres. Par exemple, dans la FTD, ce sont des cellules nerveuses à l’avant de notre cerveau – la partie de notre cerveau en charge du traitement du langage, des émotions et du comportement – qui sont touchées en premier.

“Mais pourquoi certaines cellules nerveuses sont-elles affectées et pas d’autres? C’est l’une des plus grandes questions de la recherche sur la démence.

“Si nous comprenons ce qui rend certaines cellules nerveuses résistantes aux maladies qui provoquent la démence, cela pourrait nous aider à découvrir de nouveaux traitements pour arrêter ces maladies sur leurs traces.”

Qu’est-ce qui cause FTD et ALS?

La SLA est la maladie des motoneurones les plus courantes, un groupe de conditions qui endommagent progressivement les parties du système nerveux, et il n’y a pas de remède connu. La SLA affecte le cerveau et la moelle épinière en attaquant les neurones et les nerfs qui contrôlent les mouvements, les faisant mourir et conduisant à une faiblesse musculaire progressive et parfois à la démence. Il n’y a actuellement qu’un seul médicament approuvé pour la SLA au Royaume-Uni, qui prolonge la durée de vie de quelques mois, et n’est efficace que pour une petite minorité de patients. Un tiers des patients meurent dans l’année suivant le diagnostic.

La FTD est un type rare de démence liée à la SLA. Environ 31 000 personnes au Royaume-Uni vivent avec une FTD, soit moins de 1 et 1 000 personnes. La FTD est un spectre de conditions, avec une gamme de mécanismes biologiques complexes qui peuvent le provoquer. Les symptômes peuvent inclure des difficultés avec le langage et la parole, mais aussi des changements de comportement et de personnalité, et peuvent affecter le mouvement et le contrôle musculaire. Il n’y a pas de remède pour la FTD, et il n’y a pas de traitements qui peuvent empêcher la condition de progresser.

Le Dr Niccoli étudie une population de minuscules mouches de fruits avec une mutation dans le gène C9ORF72, qui est la cause la plus courante de FTD et de SLA.

Les personnes ayant des changements dans ce gène ont tendance à avoir une accumulation d’amas de protéines nocives dans les cellules nerveuses, conduisant finalement à la FTD ou à la SLA.

Dans une étude précédente, le Dr Niccoli a identifié que les changements dans le gène C9ORF72 ont fait en sorte que le cerveau de mouche traite le sucre différemment.

Maintenant, le Dr Niccoli utilise une technologie de pointe pour explorer pourquoi certaines cellules nerveuses dans les mouches sont plus résistantes aux dommages.

Comprendre la «résilience» contre la maladie de la démence génétique

La dernière étude du Dr Niccoli a révélé un trait clé dans les cellules nerveuses de mouche qui sont plus résistantes aux effets de la mutation C9ORF72.

Elle a constaté que les cellules nerveuses ont une meilleure chance si elles sont meilleures pour éliminer les déchets de protéines nocifs dans les mouches avec des changements dans le gène C9ORF72.

Le Dr Niccoli a déclaré: “Regardons le cerveau de la mouche comme une ville. Le cerveau est une ville composée de différents« quartiers », avec certains éliminant leurs déchets mieux que d’autres.

«Les quartiers ayant de bonnes mesures d’élimination des déchets, tels que la collecte régulière des déchets et les systèmes de recyclage efficaces, font mieux face lorsqu’un événement inattendu se produit, tel qu’un inondation ou un déversement chimique – que les quartiers sans ces systèmes en place.

“Lorsque nous avons regardé les cellules nerveuses volantes avec des changements génétiques liés au FTD et à la SLA, ceux qui sont mieux équipés pour éliminer les déchets de protéines ont survécu, tandis que ceux qui ne sont pas morts.

“Nous avons ensuite examiné de plus près pourquoi ces cellules pourraient survivre malgré les protéines nocives.”

Cela n’a été possible que grâce à une technologie – appelée le séquençage d’ARN unique – qui a permis au Dr Niccoli d’examiner comment les cellules nerveuses individuelles se comportaient. Cela signifiait qu’elle pouvait également étudier les différences subtiles entre les cellules nerveuses résilientes par rapport à celles qui sont mortes.

“Grâce à cette technique qui nous a permis de zoomer sur les cellules cérébrales individuelles dans les mouches, nous avons également constaté que les cellules nerveuses résilientes avaient une activité plus élevée d’une protéine impliquée dans la compensation des déchets. Lorsque nous avons stimulé cette protéine – appelé XBP1 – dans les mouches, cela a aidé les cerveaux de mouche à faire face à l’effet toxique des affamens de protéines causés par la mutation C9ORF72”, a-t-elle déclaré.

“Cela suggère que, dans les mouches au moins, l’augmentation de l’activité XBP1 pourrait protéger contre ce changement génétique. Nous ne savons toujours pas si cela aura le même effet dans les cellules nerveuses humaines.”

La création d’une carte de l’activité des cellules cérébrales individuelles comme celle-ci est possible dans les mouches, qui ont un cerveau beaucoup plus petit que les humains. À l’heure actuelle, il n’est pas clair si les mêmes principes de résilience observés dans les mouches s’appliquent aux humains, mais de nouvelles recherches pourraient révéler plus de réponses.

Le Dr Niccoli a déclaré: “Nos prochaines étapes consisteront à examiner si l’augmentation des protéines impliquées dans la clairance des protéines augmente la résilience contre les changements C9ORF72 dans les cellules nerveuses humaines cultivées en laboratoire, et dans les études de souris. Ensuite, nous aurons une meilleure idée de la ciblage de XBP1 ou des protéines similaires chez l’homme pour nous aider à découvrir de nouveaux médicaments pour FTD ou ALS.”

Le Dr Jacqui Hanley, responsable du financement de la recherche chez Alzheimer’s Research UK, a déclaré: “Le travail du Dr Niccoli continue de faire la lumière sur notre compréhension autour d’un rare type de démence.

“Il est encore trop tôt pour dire si l’augmentation des niveaux de la protéine XBP1 ou des protéines similaires peut aider à protéger contre la FTD chez l’homme. Mais l’identification de ces processus moléculaires derrière la résilience est un premier pas vital vers la recherche de nouveaux traitements de démence.

“La maladie d’Alzheimer, la cause la plus fréquente de démence, a connu des succès récents avec de nouveaux traitements. Mais nous avons désespérément besoin d’une variété de médicaments qui peuvent empêcher de multiples maladies complexes dans le cerveau de progresser dans d’autres types de démence, comme la FTD.”