Des chercheurs découvrent de nouvelles cibles pour les cancers du sein résistants aux traitements standards
La thérapie SOC induit généralement des dommages à l’ADN, un BRCAness et un piégeage toxique de PARP1, conduisant à un blocage transcriptionnel et à une inhibition de la croissance dans le cancer du sein ER+. un Carte thermique des gènes couramment exprimés de manière différentielle dans les cellules MCF-7 traitées avec SOC (tamoxifène ou fulvestrant ou palbociclib) pendant 24 heures à partir de la base de données Connectivity Map. Vert : gènes régulés négativement ; rouge : gènes régulés positivement. b L’analyse d’enrichissement de la voie de la signature de sensibilité SOC. c Coloration IF des foyers γ-H2AX (S139) (vert) et RAD51 (rouge) dans les cellules T47D après traitement avec SOC pendant 4 heures. Le DAPI (bleu) a été utilisé pour colorer le noyau, ici et dans toutes les figures pertinentes. L’étoposide a été utilisé comme contrôle positif. Barre d’échelle = 100 µm. d La quantification des cellules positives γ-H2AX (à gauche) et de celles qui sont également positives pour les foyers RAD51 (à droite) (n = 4 zones différentes, avec au moins 100 cellules par zone). e Analyses par Western blot de BRCA1, RAD51, des marqueurs de dommages à l’ADN et de H3K9Ac dans des cellules T47D surexprimant ctrl vs. BRCA1ORF et traité avec SOC pendant 4 heures. F Analyses par transfert Western des protéines de réparation de l’ADN, BRCA1, BRCA2, FEN1 et XRCC1 et marqueur de transition G1/S, p-RB (S807/811) et p-PKA (Thr197) dans des cellules T47D traitées avec SOC en fonction du temps. g Occupation de la chromatine de PARP1 et HPF1 lors du traitement des cellules T47D avec des thérapies SOC pendant 2 heures. L’histone H3 et l’α-tubuline ont été utilisées comme contrôles de charge pour les fractions nucléaires et cytosoliques, respectivement, ici et dans toutes les figures pertinentes. h Analyse par Western blot de la ribosylation de l’ADP (ADPR) dans des cellules T47D traitées avec SOC pendant 1 heure. je Immunoprécipitation (IP) PARP1 dans des cellules T47D traitées au SOC, suivie d’un immunoblot pour la PARylation. j Analyse par Western blot de H3S10 ADPR, H3K9 acétylé (H3K9Ac), Histone H3 et PARP clivé dans des cellules T47D traitées avec SOC pendant 24 heures. k Incorporation relative de l’UE dans les cellules traitées au SOC pour montrer le blocage de la transcription globale (n = 3). je Images représentatives de la coloration EU (vert) dans les cellules traitées au SOC de k. Barre d’échelle = 200 µm. m Occupation de la chromatine de PARP1 et HPF1 lors du traitement des cellules T47D shCtrl vs shPARP1 avec des thérapies SOC pendant 2 heures. n Analyse par Western blot de H3K9Ac dans des cellules T47D shCtrl vs shPARP1 traitées avec SOC pendant 4 heures. o Pourcentage d’inhibition de la croissance dans les cellules T47D avec shPARP1 et traitées avec des doses croissantes de SOC pendant 5 jours (n= 4). L’actine est utilisée comme contrôle de chargement dans tous les transferts Western, sauf indication contraire. Les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± écart type (SD). P. -les valeurs ont été calculées avec des paires (o) ou non apparié (ré, k), test t bilatéral de Student. ns, non significatif (P.> 0,05). µM : micromolaire, pour tous les chiffres. Les expériences dans ej, m sont répétées deux fois avec des résultats similaires. Les données sources de cette figure sont fournies sous forme de fichier de données sources. Crédit: Communications naturelles(2023). DOI : 10.1038/s41467-023-42736-y
Les chercheurs du MUSC Hollings Cancer Center pensent que certains médicaments déjà approuvés par la FDA ou actuellement en cours d’essais cliniques pourraient être réutilisés pour certaines patientes atteintes d’un cancer du sein dont le cancer est devenu résistant aux thérapies standard.
Ozgur Sahin, Ph.D., professeur et titulaire de la chaire SmartState Endowed au Département de biochimie et de biologie moléculaire, a dirigé la recherche, publiée le 2 novembre dans Communications naturelles.
La recherche a commencé comme une enquête sur la résistance du cancer au tamoxifène, mais s’est développée à mesure que les questions de recherche ouvraient de nouvelles voies, englobant d’autres thérapies hormonales et des inhibiteurs de CDK4/6.
Le résultat est une nouvelle explication de la raison pour laquelle certaines thérapies largement utilisées fonctionnent. En comprenant mieux comment ces thérapies courantes fonctionnent réellement, les chercheurs peuvent formuler de nouvelles thérapies pour réagir lorsqu’elles cessent de fonctionner.
Christina Annunziata, MD, Ph.D., vice-présidente principale pour la science de la découverte extra-muros à l’American Cancer Society, a salué le travail.
« L’American Cancer Society est fière de soutenir les recherches du Dr Sahin visant à vaincre la résistance au traitement dans le cancer du sein ER-positif. Cette étude souligne son approche novatrice pour comprendre les mécanismes moléculaires de résistance sous-jacents à la récidive métastatique ; à ce titre, ses recherches contribuent à faire avancer notre mission. pour garantir que chacun ait la possibilité de prévenir, détecter, traiter et survivre au cancer », a-t-elle déclaré.
Sahin s’est concentré sur le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs, ou ER-positifs. Le cancer du sein ER-positif, qui représente environ 75 % de tous les cas de cancer du sein, utilise les œstrogènes pour se développer. Les femmes atteintes d’un cancer du sein ER-positif peuvent utiliser un traitement hormonal après la chirurgie pour empêcher la récidive du cancer ou, si le cancer s’est déjà propagé, elles peuvent l’utiliser pour ralentir ou arrêter sa propagation. Les inhibiteurs de CDK4/6, thérapies ciblées qui empêchent la multiplication des cellules cancéreuses, peuvent être utilisés en même temps ou après l’hormonothérapie, selon le diagnostic spécifique.
Cependant, certains patients peuvent constater que leur cancer développe une résistance à l’hormonothérapie et aux inhibiteurs de CDK4/6.
“Ce que nous voulions faire dans cette étude était d’identifier la question initiale de savoir comment ces thérapies fonctionnent et pourquoi elles ne fonctionnent pas lorsque les patients développent une résistance. Et la troisième chose est : comment pouvons-nous les faire fonctionner à nouveau ?” dit Sahin.
Les médicaments contre le cancer sont globalement divisés en deux catégories en fonction de leur mode d’action. Les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses et les médicaments cytostatiques ralentissent ou empêchent la croissance du cancer.
L’hormonothérapie a été classée comme cytostatique car elle bloque les récepteurs des œstrogènes, mais Sahin a déclaré que son équipe a découvert un nouveau mécanisme par lequel l’hormonothérapie, également appelée thérapie endocrinienne, agit.
“Ce que nous montrons ici, c’est qu’ils induisent en réalité des dommages à l’ADN comme les agents de chimiothérapie”, a-t-il déclaré. “C’est tellement surprenant et intriguant parce que nous avons découvert que ces thérapies endocriniennes et ces inhibiteurs de CDK4/6 induisent des dommages à l’ADN avec inhibition de la recombinaison homologue, conduisant au piégeage toxique de la PARP et à la mort cellulaire.” La recombinaison est un processus par lequel des morceaux d’ADN sont brisés et recombinés pour produire de nouvelles combinaisons. PARP est une protéine clé impliquée dans la réparation de l’ADN.
“Et comme la PARP est piégée dans la chromatine, la transcription (le processus de copie des instructions d’un gène sur l’ARN messager afin de construire des protéines) ne peut pas avoir lieu. Cela va au-delà du blocage connu de la transcription dépendante des récepteurs des œstrogènes par les thérapies endocriniennes”, dit-il. expliqué.
“Nous montrons que cela se produit parce que lorsque nous administrons les thérapies standard, elles induisent une AMP cyclique”, a ajouté Ozge Saatci, étudiant diplômé du Sahin Lab et premier auteur de l’article. “Ce sont des seconds messagers dans les cellules. Ce sont de petites molécules et elles ont de nombreuses fonctions, mais comme ces thérapies standards conduisent à l’accumulation d’AMP cyclique, elles génèrent des espèces réactives de l’oxygène, ce qui entraîne des dommages à l’ADN. “.
Sahin a ajouté que lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes à l’hormonothérapie, ce qui se produit en réalité, c’est que le cancer devient moins dépendant des œstrogènes pour se développer. Au lieu de cela, il se tourne vers d’autres molécules comme le facteur de croissance épidermique, ou EGF.
L’équipe de Sahin a montré que le ciblage des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la phosphodiestérase ou l’utilisation d’inhibiteurs de PARP permettraient de vaincre la résistance du cancer aux thérapies standards.
“La chose la plus importante ici est qu’il existe des inhibiteurs pour ces trois maladies qui sont soit approuvés par la FDA pour différents cancers, soit en cours d’essais cliniques pour d’autres maladies non cancéreuses”, a déclaré Sahin.
Par exemple, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4D fait l’objet d’essais cliniques pour le syndrome du X fragile, une maladie génétique qui provoque des retards de développement et des déficiences intellectuelles, en particulier chez les garçons. Un autre essai clinique teste les inhibiteurs de PARP en association avec des inhibiteurs endocriniens et CDK 4/6. Cependant, Sahin a noté que l’essai cible les patients présentant des mutations BRCA et que les recherches de son équipe indiquent que les inhibiteurs de PARP pourraient également fonctionner pour les patients sans mutations BRCA.
Plus d’information:
Ozge Saatci et al, Le piégeage toxique du PARP sur les dommages à l’ADN induits par l’AMPc rétablit l’efficacité de la thérapie endocrinienne et des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein ER+ réfractaire au traitement, Communications naturelles(2023). DOI : 10.1038/s41467-023-42736-y
Fourni par l’Université médicale de Caroline du Sud
Citation: Des chercheurs découvrent de nouvelles cibles pour les cancers du sein résistants aux thérapies standards (2 novembre 2023) récupéré le 2 novembre 2023 sur
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