Le modèle «horloge génétique» d’Alzheimer offre un calendrier pour le début de la maladie dans les familles

Un groupe de chercheurs du laboratoire du professeur Lucía Chávez Guérrez (VIB-KU LEUVEN) a démêlé les contributions génétiques au développement de la maladie d’Alzheimer familiale et a révélé comment des mutations spécifiques agissent comme une horloge pour prédire l’âge de la maladie d’apparition. Ces idées, publiées dans Neurodégénérescence moléculairepourrait aider les cliniciens à améliorer le diagnostic précoce et à adapter les stratégies de traitement.

La maladie d’Alzheimer reste l’un des troubles neurodégénératifs les plus difficiles et les plus répandus, affectant 50 millions de personnes dans le monde. À ce jour, la cause exacte de la maladie n’est toujours pas entièrement comprise.

L’une des principales caractéristiques visibles dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer est la présence de plaques amyloïdes. Ces plaques sont formées dans les neurones et se composent de touffes de fragments amyloïdes-β (Aβ, a-beta) mal repliés. Ces fragments sont produits par un système de traitement moléculaire sophistiqué orchestré par l’enzyme γ-sécrétase et plusieurs protéines clés.

La maladie d’Alzheimer familiale est un type rare de maladie d’Alzheimer à début précoce qui est causée par des mutations dans trois gènes importants impliqués dans ce système: protéine précurseur amyloïde (APP), préséniline 1 (PSEN1) ou préséniline 2 (PSEN2). Leur rôle exact dans la maladie n’est pas bien compris et a été débattu par des scientifiques depuis plusieurs décennies.

Pour mieux comprendre le lien entre les types spécifiques de mutations et l’âge d’apparition pour la maladie familiale d’Alzheimer, pourrait être utile pour que les médecins puissent faire des diagnostics cliniques plus précis.

“Dans la maladie d’Alzheimer familiale, les patients sont souvent considérés comme ayant des mutations génétiques spontanées, mais jusqu’à présent, les médecins n’ont pas pu fournir aux patients des informations plus spécifiques à leur sujet”, explique le professeur Chávez Guérrez. “Nous avons développé une méthode pour tester expérimentalement la probabilité d’une mutation de provoquer la maladie, ainsi que de prédire le début de la maladie.”

Mutations agissant comme des horloges à cocher

Le laboratoire du professeur Chávez Guérrez au VIB-Ku Leuven Center for Brain & Disease Research a récemment démontré que les mutations de PSEN1 sont fortement corrélées avec l’âge d’apparition pour la maladie d’Alzheimer. Maintenant, ils ont effectué la même analyse pour les mutations dans les trois gènes causaux: PSEN1, PSEN2 et APP. Ils ont trouvé des corrélations très claires entre des mutations spécifiques et l’âge d’apparition pour la maladie d’Alzheimer familiale.

“Lorsque nous assemblons toutes nos données, cela nous donne une image beaucoup plus claire de la façon dont chacun des gènes causaux contribue au développement de la maladie d’Alzheimer familiale – nous pouvons mesurer la contribution exacte de chaque gène et même prédire quand les premiers symptômes apparaîtront”, explique Sara Gutiérrez Fernández, le premier auteur de l’étude.

Gènes d’Alzheimer: un compte à rebours à début

Pendant longtemps, les scientifiques ont compris que l’accumulation de peptides Aβ plus longs dans le cerveau peut être impliquée dans le déclenchement des programmes moléculaires et cellulaires qui conduisent à la maladie d’Alzheimer. Des études récentes, y compris des recherches du laboratoire du professeur Chávez Guérrez, ont montré un lien fort entre la proportion de peptides Aβ de longue date et la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer.

Dans cette étude, les chercheurs ont remarqué des relations directes et linéaires entre la proportion de fragments Aβ de longue date et l’âge d’apparition de la maladie. Ces relations parallèles se sont déplacées à travers les gènes, ce qui suggère la présence d’un mécanisme pathogène commun avec des horaires d’apparition spécifiques au gène.

“Nos données prévoient qu’un changement de 12% du profil Aβ pourrait retarder l’âge d’apparition dans la maladie d’Alzheimer familiale jusqu’à cinq ans”, explique le professeur Chávez Gutiérrez. “Cela met en évidence le potentiel des thérapies qui ciblent la γ-sécrétase dans le cerveau pour créer des formes plus courtes d’Aβ, et à leur tour retard ou prévenir l’apparition de la maladie.”

Des gènes à la médecine personnalisée: stratégies de diagnostic et de traitement précoce dans la maladie familiale

Au-delà de la découverte des mécanismes clés de la maladie, les chercheurs ont également développé un cadre qui sert deux fonctions utiles pour la recherche génétique. Premièrement, il peut évaluer à quel point une variante génétique est capable de provoquer la maladie d’Alzheimer familiale. Deuxièmement, il peut aider à identifier les individus qui portent des modificateurs génétiques ou qui ont été exposés à d’autres facteurs environnementaux qui influencent l’âge attendu de la démence.

Ce cadre à double role améliore la capacité des chercheurs à interpréter les données génétiques et à comprendre l’interaction complexe de facteurs influençant la progression de la maladie d’Alzheimer familiale. Non seulement cela, mais il soutient également de nouvelles avenues pour les interventions thérapeutiques dans la maladie d’Alzheimer familiale et potentiellement sous des formes plus courantes de la maladie.

“Nous avons développé un modèle prédictif pour l’âge d’apparition qui pourrait ouvrir la voie à des approches personnalisées de la gestion de l’Alzheimer familiale”, partage Guérrez Fernández.

“À l’avenir, cela peut aider les cliniciens à concevoir plus efficacement des stratégies pour le diagnostic précoce et le traitement pour les patients atteints de formes génétiques de la maladie. Notre laboratoire se concentre désormais sur la recherche plus de recherches dans le but de développer des thérapies en utilisant ce modèle.”